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局限期小细胞肺癌超分割放胸部放疗模式下高剂量与标准剂量对比：一项开放标签，随机，II期研究

占天佑（导师：周宗玫教授）

中医院

小细胞肺癌约占肺癌总数13%，癌症相关的死亡约有4%与之相关。小细胞肺癌的主要治疗手段是顺铂联合依托泊苷的双药化疗，其中占比1/3的局限期疾病同步胸部放疗可以改善生存。化疗有效的患者行可以降低脑转移风险并改善生存。局限期小细胞肺癌患者的治疗在过去20年无较大进展，其5年OS约为25%-36%，需要寻求更好的治疗手段。

加速超分割，一天两次的胸部放疗（45Gy/30F）被认为是局限期小细胞肺癌目前最有效的放疗方案。Intergroup研究结果显示该方案对比一天一次（45Gy/25F）可以改善生存。一个可能的解释是小细胞肺癌细胞对放疗高度敏感，低分割剂量可以以指数形式杀灭肿瘤细胞并减少正常组织的损伤。而且肿瘤细胞的再群体化在放疗三周后加速，可能是缩短放疗时间可以改善生存的理由。但是在Intergroup研究中，一天两次的放疗比一天一次的放疗引起更多的食管炎以及导致患者治疗不方便等实际理由，大多数局限期小细胞肺癌的患者仍在接受一天一次的放射治疗。

局限期小细胞肺癌的局部复发很常见并与死亡等不良预后有关。有研究指出更高剂量的胸部放疗可以改善局部控制继而改善生存，但没有经前瞻性研究证明。

一项年的研究显示局限期小细胞肺癌一天两次放疗的最大耐受剂量为45Gy。自从PET-CT被认为在疾病评估方面比常规放疗更加准确，有研究认为放疗野应该设置为PETCT阳性区域。另外现代技术使更高剂量的胸部放疗成为可能，其他研究显示一天两次，总剂量大于45Gy的放疗在某些患者中是可行的和可耐受的。

本研究的主要目标是探索高剂量，一天两次的胸部放疗（60Gy）是否能改善局限期小细胞肺癌的生存。基于来自瑞典的研究数据和对周围正常组织剂量的估计，我们认为60Gy对大多数局限期小细胞肺癌患者为最大安全剂量。据我们所知，这是比较胸部放疗中标准方案和高剂量，一天两次方案的第一个随机研究。

局限期小细胞患者随机进入标准剂量组（1.5Gy,bid,总剂量45Gy）及高剂量组（1.5Gy,bid,总剂量60Gy）。

在年7月8日到年6月6日，招募名患者；六名患者因广泛期被排除，两名患者撤销知情同意，一名患者有胸部放疗史，故共随机名患者（89例高剂量组，81例标准剂量组）。

60Gy组的2年OS为74.2%，45Gy组的2年OS为48.1%(OR3.09[95%CI1.62–5.89];p=0.)。多因素分析也显示60Gy的2年OS优于45Gy。

60Gy组的中位OS长于45Gy组（37.2VS22.6月，HR0.61[95%CI0.41–0.90];p=0.）,且在多因素分析中该差异仍存在。对基线数据的分析中，只有女性因素与更好的2年OS和中位总生存有关。

就中位PFS来说，60Gy组对比45Gy组为18.6月VS10.9月（p=0.13）。多因素分析中，两组的PFS之间无差异(HR0.68[95%CI0.45–1.03];p=0.;

事后分析计算进展后到死亡的中位时间，60Gy组对比45Gy组为14月VS8.2月，p=0.。

65Gy对比45Gy的总反应率无差别（77.5%VS76.5%,P=0.88）

两组之间局部控制无区别，为21%VS35%，p=0.,事后分析显示两组之间的远转发生无区别（42%VS46%，P=0.59）

总的来说，两组之间毒性反应无区别。最常见的3-4级毒性反应为中性粒细胞减少（81%VS81%，p=0.25）,中性粒细胞减少相关的感染（27%VS39%，p=0.3）,血小板减少（24%VS25%，p=0.96）,贫血（16%VS20%，p=0.85）,食管炎（21%VS18%，p=0.83）。在每个组中各有3例治疗相关的死亡。60Gy组：1例死于中性粒细胞减少相关的发热，1例死于主动脉夹层，1例死于血小板减少的出血，1例死于放化疗之后的放射性肺炎。45Gy组：1例死于血小板减少的死亡。另两个分别是脑梗死和心肌梗死。60Gy组有38例患者55例严重副反应，45Gy组有44例患者56例严重副反应发生。

据我们所知，这是第一个比较局限期小细胞肺癌中超分割高剂量和标准剂量的研究。本研究中，我们对几乎所有分配到高剂量组的患者予以60Gy照射。对主要终点的2年OS的分析显示74.2%VS48.1%（高剂量组VS标准剂量组），另外中位生存高剂量组较标准剂量组更佳。据我们所知如此显著的生存未在之前的有关局限期小细胞肺癌的随机研究中出现。值得注意的是，我们的分析是在主要终点（2年OS）达到时进行的，即在最后一个患者开始治疗后两年。年可进行5年OS的分析，因为高删失率，可能较难评估60Gy是否增加长期生存。但是已观察到的生存获益与患者高度相关，特别是高剂量放疗未引起更多的毒性而且放疗相关的副反应数量在局限期小细胞肺癌相关研究中最低。

我们注意到另一个已完成的随机研究（convert）,该研究设计为显示高剂量（QD）的优效性，但是66Gy组在2年OS（51%VS56%）和中位总生存（25月VS30月）都较差。

据我们所知，本研究中的2年OS是目前局限期所有已报道的研究中最高的，包括探索一天一次，高剂量的研究，增加了加速超分割放疗为该疾病中最有效的治疗方式的证据。在Intergroup研究中，两组总剂量一样（45Gy）,本研究中高剂量组（60Gy）和convert研究中66Gy相似，区别在于本研究较Convert治疗时间更短（高剂量组，4周VS6.5周）。所以当胸部放疗以超分割形式大于45Gy时，存在一定的剂量反应关系。

我们目前知道只有三项关于局限期小细胞肺癌加速超分割的研究是大于45Gy的。Jeremic等观察到患者接受54Gy剂量时，且在第一周期化疗同步放疗，中位生存为34月，与本研究中高剂量组的结果相似。但当胸部放疗在第三周期化疗同步时，中位生存只有26月。在一个回顾性，非随机的瑞典研究中，60Gy/40F较45Gy/30F未改善生存，中位生存20.8月。Schild等观察到接受60Gy/40F的患者中位生存22月。但上述研究和本研究有几点不同。上述研究中患者并未行PETCT，使用的靶区定义和放疗技术也不一样。Jeremic等把年龄≥70岁的患者排除，并且Schild等使用的分段放疗可能会导致肿瘤再群体化和再生长，降低生物等效剂量。

本研究中45Gy组的生存和Intergroup研究相似，也和我们先前局限期小细胞肺癌胸部放疗研究相似（也是我们样本量计算依据来源），只有两个研究报道过45Gy/30F组有更长的生存。在Convert研究中，45Gy组2年OS为56%，中位总生存30月，中位无进展生存为15.4月。在日本的一项研究中，中位无进展生存为13月，中位总生存为38月。此两项研究中更长的无进展生存和总生存（相比本研究）可能可以用患者选择的不同来解释。Convert研究排除了部分实验室检验不正常的患者（低钠，乳酸脱氢酶升高，或者碱性磷酸酶升高）；使用更加保守的局限期定义（退伍军人分期）；入组患者中ECOG评分为2的比本研究少（3%VS9%）；排除了ECOG评分为2且有并发症的患者；入组患者更加年轻（中位年龄62VS65；12%VS31%≥70岁）；入组的女性更少（46%VS57%）。另外Convert研究中只有57%的患者有PETCT用于分期。日本研究中的患者也比本研究的年轻（中位年龄61VS65岁；无≥70岁的），女性更少（19%VS57%），ECOG评分为0的患者更多（60%VS47%）

在本研究中，严重食管炎的发生要少于Intergroup研究和我们先前的研究（27%-33%），并且在已报道过的局限期小细胞肺癌研究最低。一个重要的原因可能是本研究中，我们将放疗野限制于PETCT阳性区域，减少了靶区体积，ENI的实施也保证了漏掉病灶的包括。我们使用现代放疗设备，减少了正常组织受照剂量和体积。这些技术的使用基于一系列小规模，非随机研究，但也在Convert研究中使用，未观察到复发风险的增加。

相比于其他局限期小细胞肺癌的研究，本研究中很多患者发生了中性粒细胞减少和与之相关的感染因为我们未使用刺激因子。这是因为在局限期小细胞肺癌中一项关于使用沙格司亭增加毒性的研究。放疗诱发的淋巴细胞减少可能也是感染的原因之一，但是本研究设计之初并未涉及淋巴细胞数据的收集。

在Intergroup研究中，是在第一周期EP化疗时同步放疗，而在本研究和Convert研究中，是在第二周期化疗时同步放疗。许多许医院没有放疗科，并且我们的设计既能保证化疗的尽快开始，又能有足够时间制作胸部放疗计划。另外，我们在之前的研究中表明第一周期化疗可以显著减少肿瘤体积，减少对正常组织的照射，因为化疗开始后靶区体积会随着肿瘤大小的变化而变化。因此第二周期化疗同步放疗可能也是本研究的低毒性原因之一。因此，我们的设计与目前的指南是符合的。

本研究的主要局限性是样本量。设计一项II期研究而不是III期研究的原因是对高剂量组可实施性和毒性的担心，当我们开始研究时，尚未有随机研究的数据证实60Gy可以增加疗效。TNM分期在两个治疗组中平衡的很好，但是不排除在肿瘤体积和危及器官受量中有可能存在偏倚，我们尚不确定60Gy是否对对照组的患者来说也同样合适。我们计划回顾所有的放疗计划并发表相关数据。我们不认为报道双边P值（计划中是这样），会改变结果的解读因为本研究的主要终点是高度阳性的。

目前正在进行对次要终点的随访可能可以解释PFS无差异的原因。另外一个原因可能是放化疗后CT图像的解释有一定挑战性，这也是CONVERT研究中为报道反应率的原因。相似的，本研究中两个治疗组的总体反应率无差别。可能和局限期小细胞肺癌对初始治疗反应高有关。另外两组进展后生存时间的显著差别可能和60Gy的胸部放疗影响了转移发生的部位，生长速度有关。相关的事后分析会在5年随访完成时进行。

一天两次的放疗方案并未被广泛接受，可能是使用不方便和对毒性的担忧。我们的研究显示这些担心是不必要的。没有患者因为不方便而终止治疗。对很多患者来说4周完成放疗比6-7周更好。考虑到生存优势，60Gy方案对患者和医务人员来说都是很有吸引力的。

因为这是个II期研究，结果需要得到确证。但是基于人群数据的研究显示大多数人群在用并未被研究过或者并未在随机研究中正式比45Gy/BID更有效的方案。根据NCDB数据库，85%的患者接受的是QD方案，46-72Gy/1.8-2Gy。一项年的欧洲调查显示仍有58%的患者接受QD方案。正在进行的III期研究CALGB/RTOG比较45Gy/30F和70Gy/35F,61.2Gy（28.8Gy/16F+32.4Gy/18F）会阐述是否高剂量QD方案会比BID方案好。目前局限期小细胞肺癌的随机研究数量太少。在转移性小细胞肺癌中，免疫治疗的研究已经展现出明显的获益，目前有一系列正在进行的有关局限期小细胞肺癌免疫治疗的研究，如果这些研究有阳性的，那么进行胸部放疗的确证性研究的难度会加大。与此同时，我们相信60Gy/40f会是目前方案的有效替换。

总体来说，加速超分割60Gy对大多数患者可用，可以在不增加毒性的情况下改善2年OS。

1、最近在非小细胞肺癌和食管癌中探索增加放疗剂量的研究报道了更多的毒性，和未能改善的生存；

2、对主要终点使用单边检验（p＜0.1即认为有差异）是值得商榷的；

3、虽然两组之间毒性反应未见明显差异，但根据放射性食管炎发生率相似可能说明两组之间的肿瘤体积存在不平衡；

4、此研究未把60Gy对于所有患者都是可施行的作为前提条件，有四个分到60Gy组的患者因为肿瘤体积大，只接受了45Gy；

5、该研究中≥70岁的患者占了31%，此年龄组在先前的报道中（局限期小细胞肺癌）被认为治疗完成率低以及有更多的致命性的并发症的出现；

6、不同寻常的是，该研究包括了57%的女性，而NCTN进行的十一项关于局限期小细胞肺癌的II/III期研究中，女性占47%；

7、无论如何，该研究组的学者确实提供了运用现代技术，45Gy的剂量可以安全的运用于局限期小细胞肺癌中的证据（先前的高放射性食管炎发生率确实让造成了bid方案的低使用率）；

8、需要进行确证性的III期研究来证明60Gy确实优于45Gy；

9、未来研究会包括放疗结合免疫药物，应该将局限期小细胞肺癌按分子类型分类，并在设计中结合生物标记物来确定能从新的综合治疗中获益的亚组人群。

LancetOncol.Mar;22(3):-.doi:10./S-(20)-7.

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