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大家早安，今天早晨看到最励志的一句话是"世界首富都为了提升自我而离婚了，今天还在睡懒觉的你，还不起来努力吗？"看过之后一身冷汗，生怕我太太嫌弃我不努力，马上打消偷懒的想法，起床读文献。

今天读的文献是关于肝癌多项临床指南的比较，重点在于明确其中的异同，并提出选择的难度与不同选择的原因，非常值得大家客观的思考和借鉴。

非转移性肝细胞癌的一线治疗选择-临床实践指南比较摘要原发性肝脏恶性肿瘤或肝细胞癌（HCC）在其表现、发病过程和治疗上是独特的。与乳腺癌或结肠癌不同，肝细胞癌的分期取决于临床表现、肝功能及病理特征。除了传统的手术和全身治疗外，肝移植和局部区域治疗（LRT）如经动脉化疗栓塞（TACE）、经动脉放射栓塞（TARE）和消融也能获得有效的治疗。世界各地的肝脏研究协会和癌症组织提出了指导方针，以帮助治疗医生选择肝癌的一线治疗方法。很难比较这些指南，因为它们不仅在治疗建议上不同，而且在风险评估（和分期）上也不同。对同一患者的治疗方法在他或她所管理的国家可能不同。在临床实践中，决策通常是在多学科肿瘤委员会的共识下做出的，并不一定遵循任何指导方针。在早期（和非常早期）肝癌，治疗选择，如手术，移植和消融是推荐的。在中期肝癌中，LRT（TACE和TARE）是首选的一线治疗方法，对于治疗失败或残留的疾病，LRT是首选的系统治疗方法。全身治疗，包括阿特利珠单抗/贝伐单抗联合治疗和酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如索拉非尼和仑伐替尼，用于晚期。建议对终末期肝癌给予支持性治疗。下面讨论的所有实践指南的共同主题是根据个体风险因素（分期）对患者进行分层，并为其推荐适当的治疗方式。在肝癌的治疗中，没有很好的证据支持辅助或辅助治疗。为了更好地理解所讨论的指南中方法的差异，两个样本非转移性肝癌患者，AB和XY，被用于回顾。第一个样本患者，AB是一位46岁的非洲裔美国女性，有乙肝和丙肝病史，因无法忍受的右上腹痛（无腹水或脑病）到医院就诊。腹部CT显示不均匀，多发，低密度病变，测量5×10×8厘米，无门静脉肿瘤血栓形成（PVTT）或淋巴结转移或肝外疾病。她的Child-Pugh（CP）评分为B7，东部肿瘤协作组评分（ECOG）为0。第二位病人，XY，是一位65岁的白人男性，没有丙型肝炎或乙型肝炎病史，伴有左侧腹疼痛和顽固性呕吐。他没有腹水或脑病，腹部磁共振成像（MRI）显示左叶和右叶均有浸润性病变伴PVTT，但无淋巴结和肝外病变。他的CP分数是A，PS是ECOG1。在下面的文本中，这些患者根据每个指南进行分层，并讨论了他们推荐的治疗方法。如果HCC表现为较好（如单发小病灶2cm伴ECOG0和CP-A）和更差（如转移、CP-C、PS≥2），由于这些极端患者的方法（危险分层和治疗）与指南中的相似，因此没有特意选择这些患者进行这项研究。风险评估和分期所有指南提出的肝癌治疗推荐都是建立在准确的危险分层基础上的，因此是治疗新发肝癌患者的关键步骤。在风险评估中，使用了三类危险因素：i）肝功能储备；ii）PS；iii）病理因素（原发性肝损害的大小和数量、血管侵犯、淋巴结扩展和肝外转移）。有些指导方针使用这三个因素，而另一些则可能只使用其中的一个或两个。巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期系统是HCC独有的，所有三个危险因素都用于对患者进行分期。对于分期，首先根据肝功能状态（CP评分），然后根据PS，最后根据病理特征对患者进行分类。在该系统中，CP评分用于评估肝功能储备。它有五个阶段（BCLC0，A到D），其中BCLC0在疾病谱的一端（非常早期阶段），BCLCD在疾病谱的另一端代表终末阶段。这种分期付款制度是在21世纪末提出的，并在全球得到采用。EASL严格遵循这个分期系统，而AASLD和Dutch等协会修改了肝功能（CP评分）和PS的参数。表1.比较指南中的风险评估和管理AASLD,美国肝病研究协会；EASL,欧洲肝脏研究协会；JSH,日本肝病学会；APASL,亚太肝脏研究协会；KLCSG,韩国肝癌协会-国家癌症中心韩国实践指南；NCCN,全国癌症综合网络；PS，功能状态；HCC，肝细胞癌；OLT，原位肝移植；TACE，经动脉化疗栓塞；TARE，经动脉放射栓塞；SBRT，立体定向放射治疗；EBRT，体外放射治疗；HAIC，肝动脉灌注化疗；TKI，酪氨酸激酶抑制剂；ICI，免疫检查点抑制剂；BSC，最佳支持治疗；NR，不推荐；VI，血管侵犯。a=二级证据；b=降期，c=三级证据；d=具有AASLD或EASL的可比组；e=如果TACE无效；f=仅CP-A期，无门脉高压和ECOG0-1。1=早期和中期且ECOG0-1；2=ECOG为1，将患者为晚期；3=与AASLD/EASL分层相当。样本患者AB如果在欧洲（EASL和ESMO）会得到最佳支持性治疗、美国（AASLD或NCCN）为原位肝移植、大多数国家为TACE治疗，可以在韩国获得EBRT或索拉非尼。换言之，根据她接受治疗的国家不同，她可能会在发病时被送往支持性治疗或积极治疗。另一方面，XY在所有这些国家都会接受全身治疗（TKI或更新的选择，如阿特利珠单抗加贝伐单抗）。他还可以在美国获得TARE（AASLD）、TACE或EBRT（NCCN）；在亚洲国家，HAIC或TACE（以及韩国的EBRT）。哪些指南更好？为什么指南不同？以上讨论的所有七个指南都是根据证据（不仅仅是共识）起草的，但它们在处理肝癌的方法上有所不同。下一个问题是，哪些指南更好？目前还没有令人信服的试验来验证一个指标在生存率（或反应）方面优于另一个指标。为了对指南进行有意义的比较，必须将患者分为可比性的组。这是具有挑战性的，因为用于分期的风险因素（及其参数）在指南中是不同的。EASL和ESMO指南与其他指南不同，因为它们严格遵循BCLC分期系统，特别是PS和肝功能（基于CP评分）。在AASLD和EASL中加入PS，使得它们无法与JSH、APSAL和NCCN相比。尽管ECOG量表是相当标准化的，但它是一个主观的评估，在某种程度上，ECOG0和ECOG1之间的差异是微妙的。这种差异的影响被低估了。根据肝功能将CP评分用于危险分层使AASLD、JSH和APSAL具有可比性，但与EASL和ESMO有很大不同。在选择一项建议而不是另一项建议时，应考虑到这种差异。更多差异在表1中解释。这些建议中的差异可以归因于特定方法在各自人群中的有效性（因为它们都是基于证据的）。这里被低估的因素是不同人群中最常见的潜在慢性肝病的病因差异。这可能会影响特定方法的成功。手术切除的标准可归因于当地的做法。米兰标准是选择理想的移植候选人的共同准则，但移植的可行性（基于可用的捐赠者和资源）在不同的国家管理肝癌时发挥了作用。TARE和ICI在亚洲和欧洲国家并不流行。对于TARE，有很少的随机前瞻性试验与对照组进行比较。AASLD和ESMO指南在IMbrave50试验成功的基础上，在晚期肝癌第一线治疗中增加了阿特利珠单抗和贝伐单抗的组合。在Checkmate40试验中，一项开放标签、非比较、1/2期剂量递增和扩大试验，纳武单抗即使在接受索拉非尼治疗的患者中也显示出持久的疗效（在试验的扩大阶段增加）。年，纳武单抗被批准用于二线治疗（在索拉非尼之后）。后来，在Checkmate试验（III期试验）中，与索拉非尼相比，纳武单抗没有达到预先确定的中位总生存阈值，尽管它有更好的应答率和更少的不良反应。在Keynote（一项非随机、多中心、开放标签的II期试验）中，派姆单抗对先前接受索拉非尼治疗的患者有效且耐受，并于年获得二线药物批准。但在Keynote（一项随机、双盲、III期研究）中，尽管有合理的应答率，但与安慰剂相比，在索拉非尼治疗后，派姆单抗没有达到预先指定的二线治疗目标。遵守指南的实际挑战在有MDTB机构中，治疗决定通常是基于共识，这可能不符合任何指南方针。文献中一些较老的研究着眼于指南的遵守率，但由于TARE、较新的TKI和ICI的可及性，而这些研究在当时是不可用的。即使它们是相关的，对AASLD指南的总体遵守率也在60-65%之间，有趣的是，随着分期的上升（恶化），依从性下降。在ASCO今年接受的一项研究中，我们观察了MDTB委员会对当前AASLD建议的依从性及其对生存率的影响。根据患者的PS、CP评分和病理特征对患者进行回顾性分期后，总的依从率（所有阶段的HCC）为83%；BCLC0期、A期、B期、C期和D期的依从率率分别为%、97%、77%、77%和38%。专业知识，以及医生的偏好，TARE或TACE的可用性，这可能反过来取决于财政资源（如保险）和临床试验，影响MDT的决策。由于缺乏供移植的肝脏，以及成功运行此类项目的医疗机构，在许多实践中，这一选择几乎被排除在外。TACE和TARE，可以降低患者的分期或作为桥接治疗，但患者在接受移植前进展并不少见。总之，手术切除、消融和移植被认为是根治性治疗肝癌的有效方法。如果患者不符合这些治疗方法中的任何一种，则应考虑TACE、TARE、SBRT或EBRT以及全身治疗，包括TKI、阿特利珠单抗-贝伐单抗联合治疗。根据患者特征（肝功能、PS和病理特征）和局部可行的选择（通常基于MDTB的共识），选择合适的治疗方法。值得注意的是，HCC的病因（病毒性与非病毒性）、年龄、性别，更重要的是，HCC的组织病理学不是任何指南中风险评估或治疗建议的一部分。未来发展方向近年来，我们对HCC的分子标志物和组织学分类有了大量的了解。没有一个将其用于风险评估或治疗。没有令人信服的证据支持在HCC中使用辅助治疗（全身或其他）。如果使用ICI的临床试验显示任何积极的结果，这可能会改变这种疾病的格局。对于伴有PVTT的晚期癌症，已知系统治疗（TKI和阿特利珠单抗/贝伐单抗联合治疗）是有效的。SBRT、TACE和TACE等治疗的作用是有争议的，需要澄清，因为目前的指南中没有共识。结论选择一个有效的肝癌一线治疗方案是一个挑战。鉴于肝癌预后差，治疗失败率高，尤其是对于中晚期，有必要建立一个综合的治疗方法库，综合考虑肝功能、病理特征和合适的生物标志物对患者进行分层。原文：

JogiS,VaranaiR,BantuSS,ManneA.Selectingthefirstlinetreatmentinnon-metastatichepatocellularcarcinoma-