肺癌是目前全球最常见、致死率最高的恶性肿瘤。非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的组织学类型，在肺癌病例中占比超过80%。
在NSCLC领域，随着基因检测技术的进步和一系列新药临床研究的突破，近10年间新发现的肿瘤驱动基因不断增多，推动了NSCLC靶向治疗药物的研发和临床应用。
全面的肿瘤相关基因检测方法成为提升NSCLC患者治疗效果及预后的有效手段。CSCONSCLC诊疗指南提出应采用经过验证的检测方法同时检测多个驱动基因。NCCNNSCLC指南则强烈支持通过全面分子测序的结果，指导临床治疗方案的确定，或纳入相关临床试验中。
目前，国外已发表了多个NGS检测技术指南，但现有的NGS指南通常侧重检验科室的技术参数标准，尚缺乏可指导NGS检测在实体瘤临床诊疗路径中应用的指南或共识，然而我国NSCLC患者数量庞大，精准治疗药物的可及性高，全面而准确的肿瘤基因诊断结果已经成为肺癌医师临床诊疗的刚需。因此，国内外业内资深专家共同讨论并撰写了本共识，旨在为我国NSCLC临床诊疗规范使用二代基因测序（NGS）这一新型基因检测技术提供指引。
NGS检测的适用人群
共识1：推荐所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分的肺癌以及不能分型的晚期新发或术后复发的NSCLC患者常规进行基因检测。对经小标本活检诊断为含有腺癌成分或具有腺癌分化的混合型鳞癌，以及年轻或不吸烟/少吸烟肺鳞癌患者，也推荐进行基因检测。虽然单纯肺鳞癌患者中有4%的EGFR突变率，但尚无证据支持肺鳞癌患者使用靶向EGFRTKI显著获益，因此不推荐对单纯肺鳞癌患者进行EGFR基因检测。
共识2：针对敏感型突变发生率高的NSCLC患者（见“共识1”），常规基因检测结果为阴性时，建议使用NMPA或FDA批准的NGS产品进行复检。晚期新发或术后复发NSCLC患者首次进行基因检测
共识3：针对晚期新发或术后复发的NSCLC患者，首次检测建议采用NMPA批准的检测产品，检测至少包括NSCLC常见驱动基因:EGFR突变（应涵盖18号、19号、20号、21号外显子），以及ALK融合、ROS1融合。EGFR：EGFR突变是NSCLC驱动基因研究中最早发现的基因突变，也是NSCLC中最常见的驱动基因变异。东亚患者中EGFR突变的发生率高达46.7%，尤其见于腺癌（54.1%）和女性（61.8%）患者。该基因的常见突变位点发生在18号-21号外显子上，其中最常见的是19号外显子缺失突变（19del）以及21号外显子L点突变（LR），这两种突变占比约为90%，均为EGFR-TKI敏感型突变。
ALK基因融合在NSCLC中的发生率约为7%，EML4是最常见的ALK融合伴侣，占ALK重排的90%-95%。EML4-ALK又分为多个亚型，其中V1型（E13;A20）和V3型（E6;A20）占比最高，均为32%左右，其他EML4-ALK融合亚型则较为少见。
ROS1：ROS1融合基因在NSCLC中的发生率约为2%，最常见的ROS1融合伴侣是CD74、SLC34A2、CCDC6和FIG。
共识4：针对晚期新发或术后复发的NSCLC患者，结合患者实际临床情况，如需获得更多的潜在靶点信息，首次检测建议采用NMPA或FDA批准的检测产品，检测包括BRAFVE、KRAS（如G12C等）、NTRK1/2/3融合、MET14号外显子跳跃突变和MET扩增、ERBB号外显子插入、RET融合等少见驱动基因变异。虽然BRAF、KRAS、NTRK1/2/3、MET、ERBB2和RET等基因在NSCLC中的变异频率相对较低，但由于已有对应获批或在研的靶向治疗药物，成为NSCLC患者潜在的可靶向治疗基因。
BRAF：2%~4%的NSCLC患者携带BRAF突变。BRAF突变分为3种类型，I类（BRFVE/K/D/R/M）突变是最常见于NSCLC的BRAF突变，NCCN指南推荐的靶向药物为达拉菲尼和曲美替尼。II类、III类BRAF突变患者脑转移发生率高，共突变发生率高，暂无确定的靶向治疗方案，并且患者预后通常较差。
KRAS：KRAS是NSCLC的一个重要驱动基因，10.1%的东亚NSCLC患者携带这一突变。KRAS突变NSCLC患者EGFRTKI疗效不佳，预后较差。KRASG12C是一个潜在可用药靶点。NSCLC患者中约20%的KRAS突变为KRASG12C突变。目前针对这一突变类型的靶向药物虽然尚未获批，但有两个KRASG12C抑制剂——AMG和MRTX已在临床前和初期临床试验中显示出良好的治疗效果。
NTRK：NTRK基因包括NTRK1/2/3三种亚型，分别编码TRKA/B/C蛋白。虽然NTRK融合在肺癌患者中的发生率较低（1%-5%），但基于NGS检出的NTRK融合肺癌患者在两个泛TRK抑制剂——恩曲替尼（Enctrectinib）和拉罗替尼（Larotrectinib）的关键篮子研究中均获得显著临床获益。
MET：c-MET是NSCLC的重要驱动基因，c-MET通路异常激活主要包括MET14号外显子跳跃突变、MET扩增和MET蛋白过表达3种类型。MET14号外显子跳跃突变在肺腺癌中的发生率约为3%，是重要的原发致癌驱动基因变异。MET扩增在NSCLC中的发生率为3%-7%，是三代EGFR-TKI的重要耐药机制之一。基于临床研究，NCCN指南推荐克唑替尼用于治疗MET高水平扩增或MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者。
ERBB2（HER2）：HER2突变在NSCLC中以酪氨酸激酶域的18号-21号外显子突变较多，发生率约为2%-4%。在临床研究中显示对HER2突变NSCLC有治疗活性的药物包括曲妥珠单抗-美坦新偶联物（T-DM1）、TrastuzumabDeruxtecan（T-DXd、DS-）、吡咯替尼、波奇替尼、曲妥珠单抗、阿法替尼和Neratinib等。曲妥珠单抗和阿法替尼单药方案既往曾被推荐用于HER2突变阳性的NSCLC患者，但因为治疗有效率低，证据级别较低而不再推荐。基于一项II期篮子研究结果，NCCN指南目前推荐T-DM1用于治疗HER2突变阳性的NSCLC患者。
RET：RET融合在NSCLC中的发生率约为2%，变异类型主要包括与KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4等基因发生融合，以及MT等点突变。NCCN指南目前推荐多靶点酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼和Vandetanib用于治疗RET融合突变阳性NSCLC患者。但从目前的数据来看，卡博替尼和Vandetanib对RET靶点的治疗效果并不理想。正在开展的临床研究中，阿来替尼、多靶点酪氨酸激酶抑制剂［仑伐替尼、RXDX-、Pralsenitinib（BLU-）］、RET单靶点抑制剂Selpercatinib（LOXO-）的临床应用数据值得期待。
共识5：共识3和共识4中基因检测均为阴性的NSCLC患者再次检测时，建议采用NMPA或FDA批准的NGS产品，检测包含EGFR罕见变异形式（包括激酶区重复和融合）、BRF罕见变异形式（包括激酶区重复和融合）、MET罕见变异形式（包括激酶区重复和融合）、ERBB2融合等罕见变异形式。EGFR激酶区串联重复（KDD）和融合：EGFRKDD在肺癌中发生率约为0.07%，对阿法替尼、埃克替尼等EGFR-TKI治疗敏感；EGFR融合在肺癌中的发生率为0.08%，一系列EGFR融合变异（已报告的EGFR-RAD51、EGFR-PURB、EGFR-SEPT14、EGFR-TNS3、EGFR-ZCCHC6、LINCO-EGFR）可以从厄洛替尼、阿法替尼、埃克替尼治疗中获益。
BRAFKDD和融合：NSCLC中BRAFKDD和BRAF融合的发生率不到0.5%。个案报告显示，携带BRAFKDD的NSCLC患者接受BRAF-TKI治疗有效。其他癌种的个案报告提示，针对不同BRAF融合基因使用个体化靶向治疗方案可使患者获益。
METKDD和融合：METKDD和融合在中国NSCLC患者中的发生率分别为0.09%和0.04%。携带METKDD的NSCLC患者对MET-TKI治疗有反应。国内外多个个案报告显示，携带MET融合的NSCLC患者使用克唑替尼治疗有效。
ERBB2（HER2）融合：分析数据显示，中国NSCLC患者中ERBB2融合的发生率为0.29%。部分患者使用阿法替尼治疗有效。
共识6：结合患者实际临床情况，如需获取免疫治疗相关的分子标志物信息，晚期新发或术后复发的NSCLC患者，建议采用NMPA或FDA批准的NGS产品进行检测，检测包含MSI、tTMB、免疫治疗正负向相关基因和免疫治疗超进展相关基因在内的免疫治疗相关分子标志物。目前进入临床实践的免疫治疗生物标志物有PD-L1高表达、错配修复基因缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定性（MSI-H），以及高肿瘤突变负荷（TMB-H）。
PD-L1高表达（≥50%）是目前NSCLC一线免疫单药治疗唯一获批的分子标志物。但由于肿瘤异质性以及缺乏“金标准”检测方法，加之免疫组化检测方法本身的检测敏感性差异问题，PD-L1检测目前仅在部分肿瘤适应证中作为使用特定药物的临床分子标志物。
dMMR/MSI-H是获FDA批准、不限组织学类型的免疫治疗生物标志物。但由于dMMR/MSI-H在肺癌患者中的发生频率较低，其在肺癌免疫治疗中的临床应用价值仍需更多研究探索。
共识7：在条件允许的情况下，如患者有意愿获取最为全面的基因变异信息，晚期新发或术后复发的NSCLC患者，首次基因检测可以自行选择NMPA或FDA批准的CGPNGS检测产品，在全面了解肿瘤基因组信息的基础上制订一线治疗方案。共识8：晚期新发或术后复发的NSCLC患者，首次基因检测组织样本不足或组织检测失败时，经NMPA或FDA批准的液体活检检测产品可作为辅助或补充。对于脑转移患者（包含脑膜转移），有证据表明脑脊液ctDNA体现出比血液ctDNA更好的检测性能，在条件允许的情况下，优先使用脑脊液进行液体活检。有证据表明，胸腔积液ctDNA体现出比血液ctDNA更好的检测性能，在条件允许的情况下，在胸腔积液沉渣中病理分析检出肿瘤细胞的前提下，优先使用胸腔积液进行液体活检。靶向治疗耐药NSCLC患者进行基因检测
共识9：对于靶向治疗耐药后的患者，为了更好地指导后续治疗方案的选择，建议使用NMPA或FDA批准的CGPNGS检测产品再次进行检测。NGS检测中标本类型和检测流程的规范
共识10：靶向治疗耐药后优先选择再次活检，如无法再次进行组织活检或活检组织样本不足时，可使用经NMPA或FDA批准的CGPNGS液体活检检测产品进行补充检测。共识11：NSCLC的NGS检测样本的采集处理和保存应符合规范要求。未接受过靶向/免疫药物治疗的患者，NGS检测应首选经病理评估的组织样本。接受过靶向/免疫药物治疗的患者，应尽可能使用治疗后的样本。共识12：NSCLC的NGS检测流程应符合规范要求，配备完善的标准操作流程和独立的质量控制程序。共识13：二代测序技术为NSCLC患者带来了更多更全面的基因突变信息，倡导各单位组建NSCLC-MTB，以正确解读基因检测的结果，制定个体化临床治疗决策。来源：中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会.二代测序技术在NSCLC中的临床应用中国专家共识（版）.中国肺癌杂志,,23(9):-.doi:10./j.issn.-...45预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇