肺癌是中国和全世界范围内发病率和病死率较高的恶性肿瘤，其中小细胞肺癌(SCLC)占肺癌的13%~17%。由于SCLC恶性程度高、早期极易发生远处转移，确诊时多为晚期，预后极差[1]。临床上主要采用化疗和放疗结合的综合治疗。

但是，局部晚期或转移性SCLC患者一线化疗后疗效仍不理想。阿帕替尼是靶向血管内皮生长因子受体2的酪氨酸激酶抑制剂。伊立替康在SCLC治疗中无论作为单药或联合治疗均显示出不错的治疗疗效，严重不良事件发生率低。

在此次ESMO大会上，来自哈尔滨医院的王艳教授团队发表了一项报告，评估了阿帕替尼联合伊立替康二线治疗SCLC患者的疗效和安全性。本站特邀采访了王艳教授和赵艳滨教授对本项研究进行解读。

研究者说

赵艳滨教授采访视频

在今年的ESMO大会上，您参与的一项“评估阿帕替尼联合伊立替康二线治疗SCLC”的文章被大会接受，您可以介绍一下该研究的主要背景、研究结果吗？对于该研究的结果您如何评价？

赵艳滨教授：本研究计划纳入30例一线化疗失败的SCLC患者。主要终点是客观缓解率(ORR)，次要终点为疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、安全性及耐受性。很高兴这项研究能入选这次的ESMO壁报。到目前为止，共有17例患者接受了阿帕替尼联合伊立替康治疗，中位年龄54岁(35~67岁)。中位随访时间12个月。其中15例患者可进行疗效分析。ORR为40%、DCR为80%。目前为止，中位OS和PFS未达到。就安全性而言，3~4级的不良反应发生率很低，最常见的3~4级不良事件是蛋白尿、手足综合征和高血压，但是所有的不良反应在暂停用药或减量后均可恢复至2级以下。SCLC虽然对放疗、化疗比较敏感，但是非常容易复发，治疗存在巨大挑战，抗血管生成在肿瘤生成、复发、转移的过程中产生了重要的作用。本项研究结果显示了抗血管生成药物阿帕替尼联合化疗在SCLC患者疗效显著，且安全性可控。对于广泛期SCLC复发的患者，抗血管生成药物联合化疗给这类患者提供了新的可选择的治疗方案。研究还在进行中，目前只是初步的数据分析，我们也期待后续的结果能给我们带来更多的惊喜，为SCLC靶向联合化疗的治疗方案增添更多证据。

本研究选用阿帕替尼联合伊立替康方案，这样的联合方案设计是基于怎样的考量？

赵艳滨教授：实际上近几十年，SCLC的治疗进展非常缓慢，局限期SCLC仍以化疗和放疗为主。随着免疫治疗时代的到来，在一线治疗时，也可以给到患者化疗联合免疫治疗。但是一旦患者出现复发、转移，在二线治疗上，无论是在药物方案的选择和疗效上都不能令人满意。阿帕替尼作为原研抗血管靶向生成药物，自上市以来在多个癌种中取得了不错的疗效。鉴于阿帕替尼在其他瘤种中的疗效，以及抗血管生成药物与化疗的协同作用，我们开展了阿帕替尼联合化疗在SCLC中的疗效评估。实际上在SCLC患者化疗之后也能接受这样一个抗血管生成药物的维持治疗，提高了患者的耐受性和生存期。与其他研究不同的是，我们的研究方案采用了阿帕替尼mg的剂量，低于临床推荐的用药剂量，在这样一个低剂量的情况下，小分子、多靶点的抗血管生成药物的安全性较为良好。我们也看到了，在本研究中，接受治疗的患者表现出的不良反应大多是可耐受的，在对症处理的情况下，患者的不良反应均可降到2级及以下。

专家点评

王艳教授采访视频

目前，广泛期SCLC的治疗现状如何？靶向治疗在SCLC中的应用前景如何？

王艳教授：SCLC是一种具有高度侵袭性的恶性肿瘤，其生物学特性决定了其恶性程度高，早期容易发生转移，占肺癌总体发生率的15%左右。对于广泛期SCLC患者而言，依托泊苷联合顺铂或卡铂联合免疫是一线治疗的标准方案。尽管SCLC对于初始治疗非常敏感，但大多数的SCLC患者在初始治疗后出现耐药，这些患者在进一步的化疗后中位OS只有4~5个月，生存期特别短。二线治疗的有效率很大程度上取决于初始治疗结束至复发的时间间隔，但多数患者二线治疗也能缓解症状。目前，复发后的广泛期SCLC中的二线治疗还是以化疗方案为主。伊立替康联合铂类也是可选择方案。广泛期SCLC患者对一线化疗敏感者，疗效判定完全缓解(CR)或部分缓解(RP)，且一般状态良好，加用胸部放疗也可有所获益。在二线治疗中，距离一线治疗6个月内复发或进展的患者，推荐二线治疗选择拓扑替康、伊立替康等药物治疗。距离一线治疗6个月以上的复发患者，可采用初始治疗方案。对于三线以上治疗可采用抗血管生成药物或免疫治疗等方案。

SCLC中血管内皮生长因子(VEGF)过度表达导致新生血管生成，抗血管生成药物可通过阻断肿瘤生长所需的血管，可抑制肿瘤生长，从而发挥抗肿瘤作用。抗血管生成药物联合化疗目前在SCLC中已经取得了不错的疗效。阿帕替尼联合伊立替康治疗的ORR可达40%，DCR达80%。这也预示着靶向治疗可能成为今后SCLC治疗的新模式。

您认为这项研究对于一线化疗失败的SCLC患者的临床治疗有没有一定的启示？将来是否有可能进行大样本量的研究？

血管新生是肿瘤生长和转移的重要途径。血管生成对肿瘤的进展至关重要，因为肿瘤细胞生长所需经常超过氧气和营养物质的供给，呈现缺氧的微环境。缺氧是肿瘤血管生成，转移和影响化疗和免疫治疗敏感性的重要因素，也是预后不良的指标。VEGF对诱导血管生成十分重要，通过抑制VEGF通路可改善肿瘤血管生成，改善缺氧，改善肿瘤微环境。同时使得化疗、靶向和免疫药物更好的发挥药物抗癌作用。阿帕替尼在SCLC一线维持治疗中也有研究数据公布，也取得了不错的疗效。CSCO小细胞肺癌诊疗指南中指出，对于SCLC三线及以上治疗可采用免疫治疗，同时，指南还鼓励相关临床研究的开展。也期待未来能有更多证据等级更高的SCLC治疗的研究，包括三线、二线、一线，甚至辅助/新辅助的数据来改变当前的治疗现状，使SCLC患者能有更多的治疗选择。因为目前SCLC患者选择和疗效有限，也希望能有更多的新药上市，增加SCLC的治疗手段，使患者活的更长更好。

研究详情[2]

研究设计：

开放标签、Ⅱ期、单臂、前瞻性研究，计划纳入30例一线化疗失败的SCLC患者。研究主要终点为客观缓解率(ORR)，次要终点为疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、安全性及耐受性。

研究结果：

疗效

共17例患者接受了阿帕替尼联合伊立替康治疗，中位年龄54岁(35~67岁)。中位随访时间12个月。15例患者可进行疗效分析。ORR为40%(6/15)、DCR为80%(12/15)。中位OS和PFS未达到。

安全性

最常见的3~4级不良反应为高血压(13.33%)、蛋白尿(6.67%)、手足综合征(6.67%)，所有不良反应在暂停用药或减量后均可恢复至2级以下。

专家介绍

参考文献：

1.中国临床肿瘤学会.小细胞肺癌诊疗指南.

2.ESMOcongress.AbstractP

（来源：瑞e声）

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