初期白癜风能控制吗 http://m.39.net/pf/a_6020116.html来源：中国肺癌杂志年2月第23卷第2期ChinJLungCancer,February,Vol.23,No.2郭寒菲白日兰崔久嵬作者单位：长春，吉医院肿瘤中心（通讯作者：崔久嵬，E-mail:cuijw
jlu.edu.cn）本文受国家科技部重大慢性非传染性疾病防控研究基金（No.YFC）和国家自然科学基金（No.）资助
检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors,ICIs）治疗是目前最常用的免疫治疗方案，已被批准用于黑色素瘤、肾癌、头颈癌、膀胱癌等多种肿瘤的临床治疗，在肺癌治疗中更是取得突破性进展，成为肺癌综合治疗的新支柱。但由于肿瘤的异质性及肿瘤微环境的复杂性，ICIs单药在非选择患者中有效率偏低。手术、化疗、放疗、靶向治疗等治疗手段可与免疫治疗产生协同作用，联合疗法成为目前探索的热点。本文着重于免疫检查点抑制剂联合治疗策略的研究进展，并描述了免疫疗法如何被用于早期癌症的治疗。肺肿瘤；免疫检查点抑制剂；联合治疗免疫检查点作为免疫抑制性通路，对于维持自身免疫耐受和调节外周组织免疫反应的持续时间和范围至关重要。但这些通路可被肿瘤“劫持”并持续激活，抑制抗肿瘤免疫，促进肿瘤的发生[1,2]。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxicTlymphocyteassociatedantigen-4,CTLA4）、程序性细胞死亡1（programmeddeath-1,PD-1）及其配体（PD-L1）是目前应用最为广泛的免疫检查点抑制剂靶点，pembrolizumab、nivolumab、atezolizumab、durvalumab和avelumab在内的PD-1/PD-L1抑制剂及CTLA-4抑制剂ipilimumab已被美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）批准用于多种肿瘤的临床治疗，但由于肿瘤的异质性及肿瘤微环境的复杂性，免疫检查点抑制剂治疗的总体有效率较低[3,4]。手术、化疗、放疗、靶向治疗等治疗手段可与免疫治疗产生协同作用，增强疗效，肿瘤联合治疗策略也是肿瘤治疗的未来方向。
1免疫检查点抑制剂联合化疗传统研究认为化疗直接或间接损害肿瘤特异杀伤T淋巴细胞（cytotoxicTlymphocytes,CTL），大量释放抗原引起免疫抑制等，主要对免疫系统产生抑制作用。近年来研究显示，化疗不仅能直接杀伤肿瘤，还能参与免疫系统的正向调节，改变肿瘤局部免疫微环境，如诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡（immunogeniccelldeath,ICD）[5]，促进肿瘤抗原及损伤相关分子模式（damage-associatedmolecularpatterns,DAMPs）的释放，活化树突状细胞（dendriticcells,DCs），增加抗原交叉提呈；也可以诱导局部产生CXCL10，募集T细胞至瘤床[6]，增强抗肿瘤特异性CTL的分化[7]；化疗还可以减少免疫抑制细胞如骨髓来源的抑制性细胞（myeloid-derivedsuppressorcells,MDSCs）[8]和调节性T细胞（regulatorycells,Tregs）[9]。
1.1临床研究进展ICI联合化疗治疗转移性非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC）的成功证明了这种双重疗法的优势[10]。KEYNOTE-研究G队列中，化疗联合pembrolizumab治疗NSCLC有效率达55%，远远高于化疗组（有效率为29%），联合治疗能降低47%的疾病进展风险[11]。IMpower和IMpower研究是两项多中心、随机、开放标签的III期临床研究，分别评估了化疗联合ICI治疗晚期非鳞NSCLC和鳞状细胞肺癌一线治疗的疗效和安全性，结果在无进展生存期（progresion-freesurvival,PFS）和总生存期（overallsurvival,OS）上都显示出了显著的临床获益，且安全性可控，进一步支持ICI联合化疗作为转移性NSCLC的一线治疗策略。基于这些研究，年8月，FDA批准nivolumab与培美曲塞和铂类化疗联用，在无表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase,ALK）基因变异的患者中，一线治疗转移性非鳞状NSCLC。同年10月，FDA批准nivolumab联合标准化疗一线治疗鳞状NSCLC。年美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO）会议更新Keynote-研究结果，pembrolizumab联合化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC，联合治疗组较化疗组中位OS（medianOS,mOS）（22.0个月vs10.7个月，HR=0.56，P0.,01）和中位PFS（medianPFS,mPFS）（9.0个月vs4.9个月，HR=0.48，P0.,01）均明显延长[12]，基于这一研究结果，FDA批准pembrolizumab联合培美曲塞铂类化疗用于EGFR/ALK野生型PD-L1阳性（TPS≥50%）非鳞NSCLC一线治疗。ICIs在小细胞肺癌（smallcelllungcancer,SCLC）中也显示出一定的疗效，一项双盲、随机、安慰剂对照III期研究IMpower中，相比单纯化疗，atezolizumab联合化疗一线治疗晚期SCLC可将中位OS延长2个月，中位PFS延长0.9个月[13]，这在SCLC治疗史上具有里程碑意义。
1.2ICIs联合化疗的相关探索ICIs联合化疗已成为NSCLC患者标准治疗的重要组成部分，基于ICIs治疗肺癌的预测标志物的研究迅猛发展，目前，免疫组化检测PD-L1表达作为pembrolizumab治疗NSCLC被认可的伴随诊断已写入美国国家综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN）指南。Pembrolizumab已获批准用于伴微卫星高度不稳定（microsatelliteinstability-high,MSI-H）和错配基因修复缺失（mismatch-repairdeficiency,MMR）实体瘤患者治疗，作为首个FDA批准的依据生物标志物而非肿瘤类型的药物适应证，标志着肿瘤免疫治疗进入了一个全新的时代。肿瘤突变负荷（tumormutationburden,TMB）、肿瘤浸润性CD8+淋巴细胞、特异基因特征[14]等也对ICIs治疗临床疗效有一定预测意义，有待进一步的临床数据验证。
美国东部肿瘤协作组（EasternCooperativeOncologyGroup,ECOG）体能状态（performancestatus,PS）评分系统在判断预后和治疗方案选择中都扮演着重要作用。ECOGPS2分的患者占所有NSCLC患者的30%-40%，这些患者通常肿瘤负荷较大，合并其他疾病如慢性阻塞性肺疾病等，需要频繁使用皮质类固醇、抗生素等治疗，可能会影响ICI的疗效和不良反应。但ICIs在多项随机临床试验（randomizedclinicaltrials,RCTs）中通常只入组PS评分为0分-1分的患者[10-12]，因此，ECOGPS2分的患者是否可以应用ICIs是一个常见且重要的临床问题。
最近一项对18项临床试验的荟萃分析显示，接受ICIs治疗的PS0分和1分-2分患者的OS无显著差异（P=0.99）[15]。CheckMate-研究是一项评估nivolumab治疗包括年龄≥70岁和ECOGPS评分2分的晚期肺鳞癌患者疗效的多中心II期研究，结果显示ECOGPS2分的患者OS显著短于总体患者，但安全性分析无显著差异[16]。CheckMate-是一项III期/IV期临床研究，共纳入1,例转移性NSCLC患者接受nivolumab治疗，其中例（8.9%）患者的PS为2分。结果显示，虽然在大多数时间点，PS2分患者观察到肿瘤负荷显着改善，但PS2分亚组的6个月和1年OS率低于PS0分-1分亚组[17]。PePS2研究评估了pembrolizumab在ECOGPS2分患者中的作用，在ECOGPS2分患者人群中，总体缓解率为28.3%，中位PFS和OS分别为5.4个月和11.7个月，3级-4级不良事件为11.7%。接受多种治疗和不同PD-L1表达的患者亚组均获益[18]。
以上研究证明，PS2分患者可能会对ICIs产生应答，但生存获益低于PS0分或1分的患者。在ICIs治疗用于真实世界PS2分的患者时，药物相关不良反应和经济负担也不容忽视。如免疫相关肺炎是一种非常严重的ICI不良反应，ICI单药治疗时肺炎的总发病率为4.1%，可严重危害已经逐渐减少的PS2分NSCLC患者的肺储备，并且还可能造成肺炎和COPD恶化之间的鉴别诊断更加困难[19]。在缺乏前瞻性研究数据，特别是未与序贯治疗相比较的情况下，PS2分患者应用ICIs联合治疗方案应谨慎。
2免疫检查点抑制剂联合放疗放疗可以诱导肿瘤细胞发生ICD，形成“肿瘤原位疫苗”，与经典的疫苗很类似，细胞外的病原相关的分子模式（pathogenassociatedmoleculepattern,PAMP）募集单核细胞并把抗原呈递给抗原提呈细胞（antigen-presentingcells,APCs），活化的APCs进一步诱导适应性细胞免疫反应，产生放疗部位和非照射部位的缩瘤效应，后者被称为“远隔效应”。放疗还可以上调肿瘤内主要组织相容性复合体（majorhisto
