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非小细胞肺癌的规范治疗及研究进展（1）本篇主要简介目前NSCLC的靶向治疗部分内容1.EGFR在非小细胞肺癌中10%-15%西方人群以及40%亚洲人群存在EGFR突变。特点：亚洲人群、女性、不吸烟、易脑转移。机制（简要概括）：EGFR是细胞膜表面受体，通常情况下，与配体如EGF结合，膜内蛋白构像发生改变，与ATP结合发生磷酸化反应，激活下游信号通路（如STAT3、ERK、AKT等）。当EGFR突变时，其蛋白构象改变，与ATP结合亲和力增高，发生磷酸化并且激活下游通路，促进肿瘤的发生和发展。因此，目前针对EGFR的靶向药物机制基本上都是通过与EGFR的位点结合，阻断它磷酸化和激活下游信号。目前临床常用的EGFR-TKI主要有三代药物：第一代药物：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；第二代药物：阿法替尼、达克替尼；第三代药物：奥希替尼、阿美替尼。第一代药物与EGFR可逆性结合，抑制EGFR下游通路激活；第二代药物与EGFR不可逆结合，因此抑制作用更强，但因同样作用于正常细胞导致相应的不良反应更多（腹泻、皮疹等）；第三代药物可高选择性作用EGFR敏感性突变及TM耐药突变，与EGFR不可逆结合，可透过血脑屏障，对正常细胞EGFR影响小，故不良反应少。在一、二代EGFR-TKI治疗后患者产生耐药，其中最常见耐药机制是EGFRTM突变，该突变通过空间位阻的作用使得第一、二代EGFR-TKI难以结合其相应的靶向位点，第三代药物的研发克服了这个问题。当然，第三代药物治疗后同样存在耐药的产生，如CX突变、其他基因融合/突变、组织学转变等机制，在这里不做讨论。

晚期EGFR敏感性突变的NSCLC患者均可受益于应用EGFR-TKI治疗，较标准化疗中位无进展生存期（mPFS)显著提高，目前EGFR突变患者一线首选推荐EGFR-TKI靶向治疗。另外，二代TKI与一代TKI对比主要LUX-LUNG7和ARCHER-两项研究，阿法替尼与吉非替尼一线治疗的mPFS虽然有统计学差异，但是11个月和10.9个月的mPFS差异基本可以忽略不计，并且二代药物的副作用较一代更大，因此个人认为除了EGFR罕见突变（临床和实验室研究提示阿法替尼对EGFR罕见突变效果更好），不必要一线使用阿法替尼治疗。ARCHER-研究达克替尼相比吉非替尼显著延长了mPFS，因此有人提出一线应用达克替尼的选择，并且考虑到应用达克替尼后发生TM耐药仍可换用三代药物，做二代/三代EGFR-TKI续惯治疗方案。在FLARUA研究中对晚期EGFR敏感突变NSCLC患者（19del/LR)直接一线应用三代药物奥西替尼治疗，mPFS达到18.9个月，相比吉非替尼/厄洛替尼收益显著，并且OS也有显著收益（38.6个月vs31.8个月），对脑转移患者治疗有效，因此有人认为可直接一线应用奥西替尼。当然，临床实践需要具体情况具体分析，上述用药均在指南I级推荐范围内。对于EGFR-TM突变或者脑转移的患者，目前首选第三代EGFR-TKI奥希替尼。

此外，临床研究数据提示EGFR-TKI可用于肺癌术后辅助治疗。ADJUVANT研究中II-IIIA期EGFR突变肺癌患者术后辅助治疗：吉非替尼vsNP方案化疗：mDFS28.7mvs18m,HR0.6；而在ADARUA研究中IB-IIIA期EGFR突变肺癌患者术后辅助治疗奥希替尼vs安慰剂：24个月DFS人群90%vs44%，HR0.17;奥希替尼组mDFS未达。

关于靶向联合抗血管生成治疗，JO、NEJ、RELAY研究都获得了阳性结果，厄洛替尼联合贝伐珠单抗或者雷莫芦单抗均显著延长了mPFS。然而奥希替尼联合贝伐珠单抗的单臂研究，mPFS为19个月，与FLARUA研究中mPFS18.9个月相比，并未见明显有效延长，虽然受到了不同入组人群等因素延长。日本的一项II期临床研究（ESMOAbstract：O）奥希替尼联合贝伐珠单抗vs奥希替尼，mPFS9.4个月vs13.5个月，HR1.44,结果与预期相反。

有人根据多个临床研究亚组分析结果及一些meta分析结果提出EGFRLR突变较19缺失突变治疗效果差，预后不佳。因此，目前关于LR突变NSCLC患者的治疗有一些观点如下：1）达克替尼；2）奥希替尼；3）二代（达克替尼）续惯三代（奥希替尼）方案；4）EGFR-TKI联合化疗；5）EGFR-TKI联合抗血管生成治疗。笔者认为，单从各个临床研究的主要数据来看，EGFRLR突变的靶向治疗均是有效并且获得收益的，再次查阅相关临床试验LR和19缺失的mPFS区别，多在2-4个月之间，虽然在统计学上存在差异，是否值得区别对待值得更多的研究和讨论。

关于EGFR20ins突变，目前还处于研究中，治疗效果不佳。ECOG-ACRIN研究用mg剂量奥希替尼，ORR25%，安全耐受性尚可。虽然奥希替尼加量在该研究有一定疗效，但笔者并不太看好，毕竟体外试验奥希替尼对20ins都无抑制效果，临床研究的阳性结果可能收益于其他方面因素。目前关于20in突变的临床研究中，EGFR-MET双特异性抗体Amivantamab，I/II期研究ORR36%；Mobocertinib,临床研究ORR43%，真实世界数据ORR13%；Poziotinib，在ZENITH20-1研究中ORR14.8%。