本文发表于《ClinicalCancerResearch》

研究背景

DNA损伤反应和修复(DNAdamageresponseandrepair,DDR)基因变异与肿瘤淋巴细胞浸润增加、基因组不稳定性和肿瘤突变负荷(tumormutationalburden,TMB)增高相关。但是DDR基因变异是否与非小细胞肺癌(NSCLC)中PD-L1阻断治疗的临床疗效相关尚不清楚。

研究方法

接受PD-L1抑制剂治疗患者的肿瘤组织通过二代测序（NGS）技术进行检测，再根据一个包含53个DDR基因的panel中是否存在有害突变对癌症进行分类。

接受PD-L1抑制剂治疗的患者中，有例NSCLC患者成功进行了NGS检测，其中例(49.6%)具有有害的DDR基因突变（DDR阳性），其余的例（50.4%）患者为DDR阴性患者。

再根据DDR基因突变状态评估PD-L1抑制剂的临床疗效。

研究结果

DDR基因突变状态与基线特征

DDR阳性组和DDR阴性组的以下基线临床病理特征相似，包括年龄、性别、组织学、PD-L1抑制剂治疗前脑转移的存在、治疗线和PD-L1表达水平。

DDR阳性组的中位TMB显著高于DDR阴性组（12.1vs7.6，P0.）。大部分DDR阳性组的患者只有1个DDR基因的突变（64.6%），而35.6%的患者具有≥2DDR基因突变。≥2DDR基因突变组的中位TMB明显高于只有1个DDR基因突变组和无DDR基因突变组（15.2vs10.6vs7.6mut/Mb,P＜0.）。

在吸烟者和非吸烟者中，DDR阳性患者的TMB均高于DDR阴性患者。

DDR基因突变状态与接受PD-L1抑制剂治疗患者的预后相关

在接受PD-L1抑制剂治疗的患者中，DDR阳性组患者的客观缓解率（objectiveresponserate,ORR）显著高于DDR阴性组的ORR（30.3%vs17.2%，P=0.01）。DDR阳性组患者的中位无进展生存期显著长于DDR阴性患者（5.4Mvs2.2M，P0.）。DDR阳性患者的中位总生存期显著长于DDR阴性患者（18.8Mvs9.9M，P0.）。

多变量分析结果也表明，DDR阳性状态与接受PD-L1抑制剂治疗患者显著更长的无进展生存期（progressfreesurvival,PFS）（P=0.01）和总生存期（overallsurvival,OS）相关（P=0.）。

DDR基因突变状态与PD-L1表达≥50%，且一线接受PD-L1抑制剂治疗的患者预后相关

帕博利珠为PD-L1表达水平≥50%的NSCLC患者的一线治疗选择，本研究还探究了DDR突变状态对接受一线帕博利珠单药治疗患者的影响。

在例患者中，有92例（34.6%）为PD-L1表达水平≥50%，并接受一线帕博利珠单药治疗的患者。在这部分患者中，49（53.3%）例为DDR阳性，43例（46.7%）为DDR阴性。两个队列之间的基线临床和病理特征类似，而中位TMB是唯一的例外，与DDR阴性组相比，DDR阳性组的中位TMB显著更高（13.7vs7.6，P0.）。

在PD-L1表达≥50%，且一线接受PD-L1抑制剂治疗的患者中，DDR阳性组ORR显著高于DDR阴性组的ORR（53.1%vs25.6%，P=0.01）。DDR阳性患者的中位无进展生存期显著长于DDR阴性患者（13.0Mvs3.1M，P0.）。DDR阳性患者的中位总生存期显著长于DDR阴性患者（未达到vs13.3M，P0.01）。

多变量分析结果也表明，DDR基因有害突变与PD-L1表达≥50%，且一线接受帕博利珠单药治疗患者显著更长的PFS（P=0.01）和OS相关（P=0.02）。

研究结论

在NSCLC中，有害的DDR突变较频繁，并且与接受PD-L1抑制剂治疗的NSCLC患者预后改善相关。

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