北京哪家医院白癜风手术好 http://m.39.net/pf/bdfyy/bjzkbdfyy/“小潘鄂温克”的本科和研究生专业都是兽医，很遗憾毕业后没有进入动物保健行业，而进入了高速发展的肿瘤精准医学行业。那么今天聊一个有意思的话题----雌激素受体（estrogenreceptor，ER）。
精准医学的飞速发展打破了传统医学的理念，不断刷新循证医学思维专家和学者的认知；基于分子生物学和细胞生物学的发展，人类攻克肿瘤的伟大工程在不断的推进。肿瘤精准医学领域发展最迅速的癌种是肺癌，新型分子靶向药物和免疫治疗药物的层出不穷，相应的分子标志物伴随诊断方法也陆续跟进。学科与肿瘤亚专科之间的交叉也逐渐变得密切起来。
年代，当时卵巢和乳腺发育的关系还未被人们所知，苏格兰的Beatson医生从民间兽医通过切除卵巢改变母羊泌乳的经验外推，发现切除人的卵巢可以使乳腺癌得到治疗。
后来人们进行更大规模的临床治疗，却发现只有约2/3的病人有效。这个谜题直到年代得以解答：与Huggins合作的生化学家Jensen发现了雌激素受体，从而得知乳腺癌患者有ER阳性和阴性两类，只有ER阳性患者才对雌激素剥夺有响应。
直到年英国工业界发现了他莫希芬（Tamoxifen），在乳腺癌临床上表现出惊人的效果。后来的乳腺癌内分泌的治疗的情况相信大家都有所知。
目前肺癌已成为男性和女性恶性肿瘤最常见的死因之一。虽然采取了手术、放化疗和靶向免疫治疗的综合治疗策略，肺癌的生存率仍较低。。因此，寻找新的肺癌治疗切入点显得尤为迫切。虽然肺癌的病因和机制尚不清楚，但是不断发现的证据表明：雌激素是促进肺癌特别是女性肺腺癌进展的因素之一。抗雌激素治疗或者针对雌激素受体（ER）信号的靶向治疗在肺癌中的应用可能有助于改善患者的预后。
ER的两种亚型——ER-α和ER-β由不同染色体上的不同基因编码，分别位于6q24区段和14q22-24区段。ER属于核受体超家族成员，由6个保守的结构域（A-F）组成，主要包括3个功能区：转录激活区（TAF）、DNA结合区（DBD）和配体结合区（LBD）。位于C域中央的DNA结合区含有两个高度保守的锌指结构，ER通过此区与靶基因启动子中的雌激素反应组件（estrogenresponseelement,ERE）结合，调节基因转录。其配体有雌酮、雌二酮和雌三酮。
雌激素与ER结合后主要通过非基因途径和基因途径产生效应。年发现ER-β，其组织分布广泛，包括肺、肾、结肠、骨、脑、内皮细胞、前列腺、睾丸和卵巢。
那么，接下来的内容介绍ER-β与肺癌的发生发展和治疗息息相关。
一、雌激素在正常肺组织中的生理作用长久以来，人们已经认识到雌激素及其受体在生殖器官中的生物学功能的重要性。后来发现雌激素在其他器官中也具有重要的生理功能。在肺中，ER-β在肺细胞和支气管上皮细胞中高表达，是维持肺细胞外基质所必需的。ER-β缺失小鼠动物模型可导致肺结构异常和全身缺氧，同时引起肺泡数量减少，表面活性剂、血小板衍生生长因子a和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子水平降低。
二、雌激素在肺癌中的表达随着人们对雌激素在正常肺生理学中的影响的认识和对女性肺癌中不吸烟者比例较高的流行病学观察的重视，人们对雌激素在肺癌中的作用越来越感兴趣。
2.1ER与肺癌EGFR一项来自日本的研究评估了例肺腺癌标本中ER的表达及其与EGFR突变的关系。本研究报道了49.4%的胞浆ER-α和48.5%的细胞核ER-β的表达。本研究还发现EGFR突变状态与ERβ的核高表达有关，67%的EGFR突变阳性肿瘤ER-β高表达，而EGFR野生型肿瘤ER-β则为37%。另一项研究评估了个NSCLC样本，EGFR突变阳性样本中ER-α和ER-β的高表达，其中82%的EGFR突变肿瘤具有ER-β核表达，而野生型为48%。提示雌激素途径可能在EGFR突变阳性肺癌中起重要作用。
2.2ER在肺癌中的作用机制研究表明，ER不仅在肺癌中表达，而且在肺癌的发生发展过程中起着重要的生物学作用，与在乳腺肿瘤细胞系中观察到的情况类似。Hammoud在细胞系实验证明雌二醇刺激肺肿瘤细胞的生长；同时切除卵巢可使雌性小鼠肿瘤体积减小，且雌二醇可增加切除卵巢小鼠肿瘤的数量和体积。在ER-β表达的肺癌细胞系中，加入雌二醇可提高转录活性，抗雌激素ICI可抑制ER转录。
ER激活可引起EGFR和MAPK信号通路的激活。体外研究已报道肺癌中ER介导的非基因组信号转导的证据，证明ER与EGFR和雌二醇共定位导致肺癌细胞系中MAPK途径的快速磷酸化，从而表明ER介导的非小细胞肺癌中的膜信号转导。有证据表明，雌激素受体和EGFR之间存在一种反馈机制，即在抗雌激素的作用下，EGFR蛋白表达上调，ER-β表达降低。
2.3ER可否作为肺癌治疗的靶标目前肺癌尚无激素治疗的临床证据，但是在乳腺癌和前列腺癌中的激素治疗已经取得了成功。几项临床前研究表明，激素治疗可以减少肺肿瘤的生长。研究表明，用雌二醇治疗导致促进肿瘤增殖，而用氟维司群可抑制大约40%的肿瘤。随后的研究评估了将EGFR靶向化合物添加到Fulvestrant中，以阻断ER和EGFR途径。一项对表达ER和EGFR突变的小鼠研究表明，雌激素显著刺激肿瘤生长，而Fulvestrant和Gefitinib对肿瘤生长有抑制作用。此外，吉非替尼和氟维司群联合治疗比单药抑制肿瘤更加明显。
年《JTO》报告一例不吸烟的头皮转移晚期肺腺癌女性患者吉非替尼中联合来曲唑，导致转移性病变完全消失，反应持续近两年。
年《LungCancer》报道一项评价氟维司群联合厄洛替尼对晚期NSCLC患者抗肿瘤作用的II期临床试验，例患者按2:1的比例随机分入联合用药组与厄洛替尼单独用药组联合用药组与单独用药组的PFS中位值分别为3.5月与1.9月（HR?=?0.86,95%CI：0.52-1.43,p?=?0.29），而两组的OS中位值分别为9.5个月与5.8个月（HR?=?0.92,95%CI：0.57-1.48，p?=?0.74）。结果显示氟维司群联合厄洛替尼治疗具有良好的耐受性。
依西美坦在肺癌的II期临床试验已经开启。。。（本人预测结果不会理想，很少有人
