小孩白癜风 http://disease.39.net/bjzkbdfyy/171008/5745578.html你知道吗？作为发病率和死亡率双高的代表，每五个死于癌症的人当中，就有一个是肺癌患者！肺癌不愧为目前全球癌症相关死亡的最主要原因[1]。敌人很强大，但我们也无需太过悲观。当前的肺癌，特别是非小细胞肺癌（NSCLC），正进行着治疗方式的巨大变革。从传统化疗到靶向治疗，非小细胞肺癌患者的生存时间不断提高！以晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者为例[2]：
年至年间的传统化疗时代，肺癌患者的生存时间约10个月至12个月；
年EGFR靶向治疗使患者生存期延长到22个月；
年精准优化治疗使患者生存期延长到31个月；
年克服耐药难题后，患者中位生存期达到39个月，部分患者生存期更长。
靶向治疗给临床疗效带来了巨大的改变，恰好处于这场变革中的患者是相对幸运的，并且，更重要的是，这一切还只是开局，靶向治疗从未停下前进的步伐！CSCO指南：这三大突变基因应当检测!
非小细胞肺癌靶向治疗领域日新月异，但必须说明的是，东西方人群在靶点分布、靶向治疗疗效上存在差异，因此，对于新治疗方案要更加谨慎。年《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性非小细胞肺癌诊疗指南》对驱动基因阳性非小细胞肺癌的治疗推荐主要包括三类：表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）、c-ros原癌基因1酪氨酸激酶（ROS1）。1
EGFR突变
EGFR属于人表皮生长因子受体家族，在细胞增殖和生长等生理过程中发挥重要作用。EGFR突变作为首个被发现的驱动基因，可引起酪氨酸激酶的异常活化，致使一系列细胞生物学行为的失控，导致非小细胞肺癌。相关研究表明，EGFR在肺癌中的过度表达水平与不良预后密切相关。由此，针对携带EGFR突变的非小细胞肺癌靶向治疗药物，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）应运而生。第一代EGFR-TKI主要有吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。在治疗携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者时，与传统化疗相比，吉非替尼与厄洛替尼都有着更好的临床疗效。第二代不可逆的EGFR-TKI代表药物阿法替尼，其作用靶点为EGFR和HER2。与吉非替尼相比，阿法替尼作用范围更广，能够进一步提高携带EGFR突变患者的无进展生存期。然而，应用第一代及第二代EGFR-TKI治疗的患者最终都不可避免地产生耐药，其机制有多种，以TM突变最为常见，50%以上的耐药都是由该机制引起。于是，以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI便横空出世了，既可以抑制EGFR的敏感突变，同时可有效的选择性阻断TM突变。但是奥希替尼也并非万能，应用奥希替尼在初期取得较好的疗效，但部分患者用药数月后仍会出现耐药，最常见原因为CS突变。存在该突变的患者对奥希替尼耐药，却对第一代EGFR-TKI敏感，因此，若CS突变及TM突变为反式的，可采用第一代及第三代EGFR-TKI联合治疗[4]。表1：CSCO指南对EGFR突变NSCLC的治疗推荐2
ALK基因融合
ALK基因融合是继EGFR后引起NSCLC的第二大突变，有2%～7%的NSCLC是由该基因突变引起。克唑替尼是一种受体酪氨酸激酶抑制剂（RTK），可同时抑制ALK、MET及ROS1的活化。作为临床治疗ALK基因融合阳性非小细胞肺癌最有效的靶向药之一，克唑替尼的客观缓解率和疾病控制率显著优于传统化疗。但和其他TKI一样，在使用克唑替尼一段时间后，患者同样会出现耐药，耐药机制主要包括ALK耐药基因突变、ALK基因扩增以及旁路信号通路如EGFR和丝裂原活化蛋白激酶上调等。并且，由于克唑替尼不易通过血脑屏障，患者可出现如肺癌脑转移等进展性病情。为克服克唑替尼耐药，第二代ALK-TKI被相继研发出来，包括塞瑞替尼、阿来替尼及Brigatinib。二代ALK-TKI对血脑屏障更具穿透性，对肿瘤向中枢神经系统转移的患者具有更好的疗效。然而，尽管第二代ALK-TKI对40%～50%的克唑替尼耐药患者有效，但是患者在治疗一段时间后，仍然出现耐药，最主要的机制为GR突变。Lorlatinib作为第三代ALK-TKI，是一种新型、高效的选择性ALK/ROS1抑制剂，对大多数ALK耐药突变具有显著疗效，且有很强的血脑屏障穿透能力，Lorlatinib已被美国食品药品监督管理局批准用于既往接受过第一代或第二代ALK-TKI治疗但病情仍持续进展的非小细胞肺癌患者[4]。表2：CSCO指南对ALK突变NSCLC的治疗推荐3
ROS1基因重排
ROS1基因重排是引起非小细胞肺癌分子机制中一种新型独立亚型，突变频率在肺腺癌中占1%～2%。由于ROS1和ALK在激酶结构域内有高度的同源性，所以ALK-TKI对ROS1融合基因阳性的患者有较好的治疗效果，例如克唑替尼、塞瑞替尼和Lorlatinib等[4]。表3：CSCO指南对ROS1突变NSCLC的治疗推荐除了EGFR、ALK和ROS1这三大靶点，BRAF、NTRK、MET、HER2和RET等新兴靶点也逐渐研发出新靶向药，但目前均未在国内获批上市，期待进一步的研究成果。靶向联合治疗锋芒初显，未来可期!
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靶向联合化疗
与靶向治疗的联合治疗中，化疗是最早也是尝试较多的方案。年9月，《JClinOncol》杂志发表了一项探索化疗和EGFR靶向药联合的随机、II期临床研究，共纳入例东亚EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者。与吉非替尼单药组相比，吉非替尼联合培美曲塞组的患者中位无进展生存期延长近5个月（15.8个月vs10.9个月）[5]。另一项更具说服力的研究是年ASCO大会上公布的NEJ研究。NEJ研究是首例对比EGFR靶向药联合含铂类双药（培美曲塞+卡铂）与单药EGFR靶向药一线治疗EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌的III期临床研究，结果显示联合治疗组的中位无进展生存期达到20.9个月，而单药组仅11.2个月。并且，联合组的中位总生存期也显著延长[6]。2
靶向联合抗血管生成治疗
靶向联合抗血管生成的方案很早就在国内获批。Ⅲ期随机对照研究CTONG探索贝伐珠单抗与厄洛替尼联合方案在中国人群的疗效和安全性，贝伐珠单抗联合厄洛替尼相比厄洛替尼单药显著延长EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的中位无进展生存期（中位18.0个月vs11.3个月，P＜0.）[3]。然而，在总生存期方面，年ASCO大会公布的来自日本的III期NEJ研究数据则显示，在厄洛替尼的基础上联合贝伐珠单抗未能给患者带来总生存期获益，联合治疗组和单药组的中位生存时间无显著差异（50.7个月vs46.2个月）[7]。年5月30日，美国FDA正式批准了雷莫芦单抗联合厄洛替尼作为EGFR19外显子缺失或21外显子LR突变的转移性非小细胞肺癌的一线治疗。根据RELAY研究的数据，联合方案一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者，中位无进展生存期达到19.4个月[8]。除了进口药物，国产抗血管生成药物同样熠熠生辉。安罗替尼是一种国产新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），作用于血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、干细胞生长因子受体（c-Kit）等位点，不但可以抑制肿瘤细胞的增殖，也可以抑制肿瘤血管生成。年世界肺癌大会（WCLC）公布了安罗替尼联合厄洛替尼一线治疗EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌的初步疗效，92.6%的患者肿瘤缩小，%的患者肿瘤得到控制，并且联合给药的毒副反应可耐受[11]。时间来到年，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报道了安罗替尼联合埃克替尼一线治疗携带EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌患者的研究数据，结果显示，患者客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为70%和96.7%，显示出令人鼓舞的疗效，且安全性可管理[12]。图1：安罗替尼联合埃克替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC疗效瀑布图此外，安罗替尼联合埃克替尼一线治疗EGFR突变阳性伴有共突变晚期非小细胞肺癌患者的研究成果也即将亮相年欧洲肿瘤医学协会会议（ESMO）！客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）数据更佳，效果可期。总结
靶向治疗自诞生后发展迅速，已经极大地改善了驱动基因阳性非小细胞肺癌患者的预后。但也存在一些问题，例如耐药性、不良反应等。目前，对于靶向治疗的模式、特异性、安全性以及新靶点等研究仍在不断探索中，在未来，靶向治疗一定会为更多的非小细胞肺癌带来福音，使其真正受益。参考来源：
[1].CaoM,ChenW.EpidemiologyoflungcancerinChina.ThoracCancer.;10(1):3-7.doi:10./-.
[2].潘锋.肿瘤分子分型和靶向治疗是未来研究前沿——访国家肺癌质控中心主任吴一龙教授[J].中国医药导报,,16(04):1-3.
[3].中国临床肿瘤协会.非小细胞肺癌诊疗指南（版）[M].北京：人民卫生出版社，.
[4].靳贺,杨黎,李春刚.非小细胞肺癌靶向治疗研究进展[J].解放军医药杂志,,32(07):-.
[5].ChengY,MurakamiH,YangPC,etal.RandomizedPhaseIITrialofGefitinibWithandWithoutPemetrexedasFirst-LineTherapyinPatientsWithAdvancedNonsquamousNon-Small-CellLungCancerWithActivatingEpidermalGrowthFactorReceptorMutations.JClinOncol.;34(27):‐.doi:10./JCO..66.
[6].
