热性感染相关性癫痫综合征1例病例报道并文献复习

作者：杨伟明1，孙丹2（1.江汉大学医学院，湖北武汉；2.医院神经内科，湖北武汉）

摘要

目的总结热性感染相关性癫痫综合征（FIRES）的临床表现、脑电图及头颅MRI特征，探讨其发病机制及目前治疗进展。方法分析医院神经内科收治1例FIRES患儿的临床表现、脑电图、头颅MRI特征，复习文献资料，总结其临床、脑电图、头颅MRI特征及诊治进展。结果患儿为学龄期男性儿童，急骤起病，表现为发热、意识障碍及药物难治性的癫痫持续状态。脑电图显示背景为弥漫性慢波活动，监测到左侧额极、前颞区起始的部分性发作。头颅MRI信号未见异常。经生酮饮食（KD）治疗3天后，发作较前明显减少并转入普通病房，出院后继续予KD及抗癫痫药物治疗，1个月后复诊，患儿偶有惊厥发作，意识较前好转，智能较发病前明显减退。文献显示该病主要发生在既往健康的学龄期儿童，常由发热诱导，继而出现难治性癫痫持续状态或丛集样癫痫发作。FIRES预后不良，幸存者多遗留药物难治性癫痫和严重的认知障碍，普遍认为KD对FIRES患者疗效显著。结论FIRES的病因不明，可能由免疫介导所致。好发于学龄期儿童，常由发热诱导，癫痫发作呈暴发性、药物难治性，KD对控制急性期癫痫发作及改善预后有效。

关键词

热性感染相关性癫痫综合征；难治性癫痫；诊治

热性感染相关性癫痫综合征（febrileinfectionrelatedepilepsysyndrome，FIRES）是一种难治性癫痫综合征。据统计，FIRES在儿童中的发病率约为1/［1］，通常在儿童中的发病高峰年龄为4~9岁［2］，且男孩发病率略高于女孩［3］。FRIES常由发热诱导，继而出现难治性癫痫持续状态或丛集样癫痫发作。已经提出了许多综合征来描述相关病情，包括热性感染相关性癫痫综合征（FIRES），新发难治性癫痫持续状态（newonsetrefractorystatusepilepticus，NORSE）、急性脑炎伴难治性反复性部分性癫痫（acuteencephalitiswithrefractoryrepetitivepartialseizuresAERRPS）和学龄儿童中的毁灭性癫痫性脑病（devastatingepilepticencephalopathyinschool-agedchildren，DESC）［2］。在年第六届伦敦-因斯布鲁克癫痫持续状态和急性癫痫发作学术研讨会上，制定了NORSE、FIRES的定义及相关共识［4］。NORSE是一种临床表现，呈新发难治性癫痫持续状态，无明显急性或活动性脑部结构异常，并排除中毒或代谢因素。FIRES是NORSE的亚型，在难治性SE发作前24小时至2周之间由热性感染诱发。它是一个特征性的临床表现，但缺乏特异性生物诊断标志物。FIRES与常见的热性惊厥发作不同，后者惊厥发作多在起病24小时之内。FIRES的特征是超难治性癫痫状态，其病因不明，推测与炎性介导的免疫反应相关。癫痫发作呈暴发性、药物难治性，治疗困难，病死率高，对于FRIES目前尚无有效治疗方法，报道生酮饮食对FIRES患者有效，但缺乏系统评价，辅助检查缺乏特异性，诊断主要依据临床表现进行的排他性诊断。FRIES预后不良，幸存者多遗留药物难治性癫痫和严重的认知障碍。现报道1例FIRES患儿诊疗经过，结合文献，探讨此病临床表现、病因、脑电图、颅脑MRI特征及诊治策略。

1临床资料

患儿，王某，男，4岁11个月，入院时间年12月31日，住院号XX55，因“间断发热4d，1天内抽搐3次”收住医院。患儿入院前4天出现高热，体温最高39.6℃，予布洛芬可退热，无吐泻、皮疹，无明显咳嗽咳痰。入院前3医院，予抗病毒治疗2d（具体不详），入院前一天体温恢复正常，并出现发作性抽搐，表现为双眼凝视、嘴角流涎，口唇青紫，伴有意识丧失，持续约3~5min缓解，后就诊该院门诊，予水合氯醛灌肠、甘露醇降颅压、补液对症治疗，入院当天再发类似抽搐1次，伴呕吐少许胃内容物，并予咪达唑仑止痉处理，以“抽搐待查”收入院。入院查体：体温36.7℃，脉搏次/min，呼吸22次/min，血压/75mmHg（1mmHg＝0.kPa），浅昏迷，皮肤色泽正常，弹性可，全身浅表淋巴结未扪及肿大，双瞳对光反射灵敏。颈软，双侧呼吸运动对称，双肺未闻及罗音。心律齐，腹软，肝脾脏肋下未触及。四肢肌力不配合，肌张力正常，腹壁反射正常引出，双侧膝腱反射未引出，Brudzinkski征阴性，Kernig征阴性。既往无惊厥病史，否认阳性家族史，生长发育正常。

入院后查血常规PLT×/L，LYM%24.2%，MONO%3.0%，NEU%72.3%，RBC4.01×/L，WBC7.31×/L。CRP正常。PCT0.ng/L。呼吸道病原体IgM（9项）MP-IgM弱阳性。肺炎支原体抗体MP-Ab阳性（1∶40）。甲状旁腺素、血清T3、T4、TSH、25-羟维生素D未见异常。凝血功能正常。巨细胞病毒抗体CMV-IgG可疑［1.］。EB病毒抗体4项IgG阳性（+）［2.］，EBNA-IgG阳性（+）［2.］。结合芯片检测阴性。肝肾功能、心肌酶谱、电解质均正常。脑脊液常规、墨汁颜色均正常。脑脊液生：NCL.6mmol/L，NGlU4.01mmol/L。脑脊液培养正常。脑脊液单纯疱疹病毒核酸、巨细胞病毒DNA、水痘带状疱疹病毒核酸检测均阴性。脑脊液自身免疫性脑炎相关抗体均阴性。血氨基酸：游离肉碱及多种酰基肉碱降低。尿有机酸筛查：3-羟基丁酸增高。心电图示窦性心动过缓。脑电图：背景为弥漫性慢波活动；监测到2次部分性发作，见图1。胸部CT左下肺肺炎。颅脑MRI未见明显异常。患儿多种抗癫痫药物疗效欠佳，频繁抽搐，排除脂肪代谢障碍，完善相关检查，家属知情同意后予生酮饮食治疗。

入院诊断：（1）抽搐原因待查：中枢神经系统感染？（2）支气管肺炎。先后予以头孢美唑、头孢哌酮舒巴坦、阿奇霉素、阿昔洛韦抗感染，甲基强的松龙冲击并序贯口服、静脉用丙种球蛋白（2g/kg）、咪达唑仑最高至10μg/（kg·min）止痉处理。患儿仍有频繁抽搐，表现为眨眼，双眼向一侧凝视，咂嘴，口角流涎，持续约2min缓解，10余次/d，予左乙拉西坦口服（40mg/kg/次BID），后患儿仍有频繁抽搐，加用托吡酯负荷量口服，并转入重症医学科继续治疗。结合临床表现及辅助检查，考虑诊断：FIRES。于住院第11天，经鼻饲行标准KD方案。3d后，患儿出现酮尿，血酮波动在2.1~4.2mmol/L，发作次数较前减少。入院第16天从重症医学科转入神经内科，下调咪达唑仑泵速，且先后加用丙戊酸、氯硝西泮抗癫痫治疗，并减停左乙拉西坦。于入院第25天停用咪达唑仑。24h视频脑电图监测：枕区优势节律缺乏；多量多灶性棘波、棘慢波、多棘波发放，前头部突出（见图1）。出院后继续生酮饮食，并口服德巴金、妥泰、氯硝西泮抗癫痫治疗。1个月后门诊复诊，患儿偶有惊厥发作，意识较前好转，可听懂语言，能执行简单指令，说单音节词，智能较发病前明显减退。

2讨论

FIRES于年由VANBAALEN及同事命名［5］。FIRES至今病因不明，代谢、感染、免疫、遗传因素并不能揭示其发病机制。APPENZELLER等［6］研究显示PCDH19、SCN1A和DNA聚合酶亚基γ-1（POLG-1）的突变与FIRES无关。自身抗体，如抗GAD抗体、抗VGKC抗体、抗NMDA和抗GluR3抗体参与了癫痫发病机制，但并不是FIRES的致病因素，免疫治疗效果欠佳同样对自身抗体在FIRES发病机制中的作用的提出质疑［6］。脑脊液分析（CSF）提示轻微的炎症反应，但缺乏感染或特定自身免疫性疾病证据。然而，炎性因子和趋化因子在FIRES患儿血清和脑脊液中升高，表明炎症介导的免疫反应在发病机制起到一定的作用。SAKUMA等［7］报道了关于炎症介质在AERRPS儿童病例的综合研究，显示促炎性细胞因子和趋化因子在脑脊液中（CSF）显著上调。该研究表明在AERRPS患者中某些细胞因子和趋化因子上调。促炎细胞因子（IL-6）、巨噬细胞游走抑制因子（MIF）和趋化因子（CXCL10和IL-8）选择性地上调。大多数T细胞相关细胞因子（IL-2和IL-17A）和同源抑制趋化因子（CCL21和CX?CL12）保持不变或被下调。这些发现提供了炎症在AERRPS发病机制中的证据，且细胞因子和趋化因子水平的变化在CSF中比在血清中更突出，表明炎症主要发生在中枢神经系统。在一些病例中，FRIES患者的脑脊液样本可能显示淋巴细胞增多症和寡克隆区带阳性，患者通过免疫调节治疗病情得到改善，进一步支持免疫系统在FIRES的病理生理学中的作用［8］。

FIRES患者具有共同的临床特征［2，9-10］，包括惊厥发作前的热性感染性疾病，急性期难治性长程癫痫持续状态，通常持续数天至数月，其次是慢性期难治性癫痫和神经功能缺损，急性期和慢性期之间没有中间静止期［1］。FIRES在急性期2周内达到发病高峰，惊厥发作可达每天数百次，发作间期意识不清。癫痫发作形式主要为局灶性发作，伴或不伴进展为双侧惊厥发作，且发作频繁、难以控制，予多种抗癫痫药物，免疫抑制剂、生酮饮食和/或爆发抑制昏迷等强化治疗。急性期可持续几天甚至数月，超过50%的FIRES患者在急性期可出现皮疹，肝功能损害和心律失常［11］。慢性期主要表现为难治性局限性癫痫并遗留严重认知功能障碍。本例患者，在急性期出现频繁抽搐，发作间期意识不清，浅昏迷状态，予左乙拉西坦、托吡酯、咪达唑仑抗癫痫治疗，仍难以控制惊厥发作。并无皮疹、肝功能受损及心律失常。

FIRES是根据临床表现进行的排他性诊断，临床检查应以识别难治性SE的病因为目的。目前FIRES病因不明，无特异性诊断标志物。脑电图（EEG）及头颅MRI有助于具有相似临床表现的急性脑病综合征的鉴别诊断。脑电图可显示双侧大脑半球的阵发性痫性样放电或全脑弥漫性慢波。脑电图研究结果表明，FIRES是局灶性癫痫发放。FOX等［12］对两篇报道共71例FIRES患者脑电图癫痫灶部位进行了总结分析，结果表明起源最多是颞叶、额颞叶，其次为额叶，相对少见部位为中央/顶叶/枕叶/额顶叶。HON等［13］回顾性地分析了7例FIRES患者急性脑电图，发现三个共同特征：第一，癫痫发作起初时间短暂、相对不频繁，逐渐演变为SE。第二，观察到β-δ复合波类似极度δ刷。第三，癫痫发作具有特征性的放电模式，通常从长时间的局灶性快速活动开始，继而出现节律性棘波或棘慢波发放。并认为此特征有助于FIRES的诊断。本例患儿脑电监测到了2次部分性发作，并未见到上述变化，上述特征是否可靠仍需循证证据支持。FIRES的大样本多中心研究显示约55％患者急性期MRI显示正常［2］。在一些患者中急性期可见异常信号变化，主要在颞叶区域/岛叶/基底神经节和/或丘脑。据报道颞叶、岛叶、海马或基底神经节的信号异常，可能与长程惊厥发作有关［2，14］。在慢性期（6个月），约50％患者MRI显示双侧内侧颞叶萎缩和T2高信号，部分患者可见全脑萎缩［15］。脑室周围白质信号改变表明病变范围更大，提示临床预后不良［11］。本例患儿急性期未见颅脑MRI异常，后期是否异常尚未知，仍需长程随访观察。

有报道生酮饮食对FIRES患者有显著疗效，任何阶段都可以考虑生酮饮食治疗。NABBOUT等［16］用生酮饮食治疗了9例54~98月龄的FIRES患儿。在7名患者中，开始治疗后4~6d内癫痫发作停止（平均4.8d）。对于药物治疗疗效欠佳的FRIES患者，生酮饮食治疗是一种可行性选择，希望未来前瞻性对照研究能够证实生酮饮食在治疗FIRES方面的功效。癫痫持续状态的顿挫疗法包括初期予以苯二氮卓类药物（劳拉西泮、地西泮或氯硝西泮），随后是标准的抗惊厥药物［2］。可以经静脉途径应用的药物包括苯妥英、苯巴比妥、左乙拉西坦、丙戊酸和拉科酰胺［17］。FIRES中的惊厥发作通常对高剂量的常规抗惊厥药物无效。如上述治疗无效，通常需要输注咪达唑仑/巴比妥类/硫喷妥钠达到药物诱导爆发抑制昏迷。但麻醉剂撤药非常困难，惊厥复发很常见。托吡酯/普瑞巴林和/或氯巴占可在后期添加治疗。鉴于炎症可能是FIRES的致病因素，已经尝试过调节免疫方法。初步证据表明，治疗方法如类固醇激素、静脉注射免疫球蛋白和血浆置换可能有效［2，5］，其他药物如大麻二酚、阿那白滞素可能有效［18-19］，在个案中还进行过低温疗法、静注镁剂及迷走神经刺激术（VNS）等有益尝试。FRIES治疗困难，在诊治方面仍需进一步探索。

总之，FIRES是一种罕见的癫痫综合征，病因及发病机制未明，通常发生在学龄期儿童，轻度发热性疾病后突然出现难以控制的频繁惊厥发作，甚至癫痫持续状态。FIRES预后不良，绝大多数患儿遗留显著的认知障碍和难治性癫痫发作。由于该疾病罕见，缺乏随机对照研究。现有数据来自病例报道和小样本非对照研究，且这些数据受报告偏差影响，需要更多研究阐明治疗方案。

参考文献略

文献来源：杨伟明，孙丹.热性感染相关性癫痫综合征1例病例报道并文献复习[J].江汉大学学报（自然科学版）,,47(5):-.

DOI：10./j.cnki.cn42-7/n..05.