小分子抗血管生成药物在非小细胞肺癌中的研究进展

来源

中国肺癌杂志年1月第24卷第1期

作者

窦妍姜达

摘要

肺癌是世界上发病率最高的癌症之一，且尚无二线进展后的标准治疗方案，而肿瘤血管生成目前已被确定为恶性肿瘤的重要治疗靶点，小分子多靶点血管激酶抑制剂可通过抑制血管生成相关信号通路，抑制肿瘤血管的生成。目前已开展多项小分子抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌的临床试验，且已有部分血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（vascularendothelialgrowthfactorreceptor-tyrosinekinaseinhibitors,VEGFR-TKIs）获批治疗晚期非小细胞肺癌，本文基于国内外多项小分子抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌的发展现状，归纳了多个VEGFR-TKIs及成纤维细胞生长因子受体（fibroblastgrowthfactorreceptor,FGFR）-TKI单药或联合［包括分别与化疗、表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）-TKIs、免疫治疗、放疗等联合）］治疗非小细胞肺癌的疗效与安全性研究，同时探讨了VEGFR-TKIs可能存在的耐药机制及疗效预测指标等，并对未来抗血管治疗非小细胞肺癌的发展趋势以及存在的潜在问题进行展望，同时为肺癌后续的精准治疗及个体化治疗提供新的思路。

关键词

抗血管生成抑制剂；小分子酪氨酸激酶抑制剂；肺肿瘤；进展_正文_肺癌是世界上发病率最高的癌症之一，占全球新发癌症的12.9%，致死患者数约占全世界癌症死亡人数的1/5。在我国肺癌的发病率和死亡率均居首位，大约85%的肺癌为非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC）[1]。随着抗血管生成治疗、靶向治疗及免疫治疗等新手段相继应用于肺癌治疗，不可切除NSCLC的5年生存率有了很大提高，但肺癌仍然是中国最致命的癌症。对于二线或三线治疗失败的患者，很难选择明确的治疗方案，且多数患者不能耐受化疗等相关不良反应，所以肺癌后续治疗的选择仍是目前值得探讨的话题。自年JodahFolkman教授提出肿瘤新生血管学说以来，肿瘤血管生成已被确定为恶性肿瘤的重要治疗靶标。血管异常对于实体瘤的生长和转移至关重要[2,3]，许多因子和受体与血管生成相关，包括血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF）、血小板衍生生长因子（platelet-derivedgrowthfactor,PDGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblastgrowthfactor,FGF）等。VEGF与血管内皮生成因子受体（vascularendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR）结合，诱导VEGFR磷酸化，促进下游信号传导，从而导致肿瘤血管扩展、扭曲和通透性改变。小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitors,TKI），尤其是多靶点血管激酶抑制剂，可选择性抑制下游VEGFR途径介导的激活[4,5]，从而抑制肿瘤血管的生成。目前，各种小分子抗血管生成TKI，例如阿帕替尼、安罗替尼、呋喹替尼和尼达尼布（Nintedanib）等已被应用在许多肺癌临床研究中并进行了评估。与贝伐珠单抗及雷莫卢单抗等大分子单克隆抗体（monoclonalantibodies,mAbs）不同，mAbs特异性强，多与以铂类为基础的化疗相结合，可明显改善总生存期（overallsurvival,OS），但多数mAbs不可以单独使用。而TKI除了能改善OS，也能改善无进展生存期（progressionfreesurvival,PFS），且可作为单药治疗方案。

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VEGFR-TKIs单药治疗

VEGFR属于酪氨酸激酶（tyrosinekinase,TK）依赖性受体，TKI通过细胞膜进行扩散，竞争细胞内受体酪氨酸激酶结构域ATP结合位点，抑制相应受体的激活，抑制肿瘤血管新生。常见的VEGFR-TKI包括阿帕替尼、安罗替尼、尼达尼布、呋喹替尼、索拉非尼等。1.1阿帕替尼（Apatinib）阿帕替尼是VEGFR-2的口服抑制剂，可以通过抑制ABCB1和ABCBG2等外排泵来逆转P-糖蛋白（P-glycoprotein,ABCB1）和乳腺癌耐药蛋白（breastcancer-resistanceprotein,BCRP/ABCG2）介导的多种耐药，从而降低对常规化疗药物的耐药性[6]。年中国临床肿瘤学会（ChineseSocietyofClinicalOncology,CSCO）发布了阿帕替尼对比安慰剂三线治疗晚期非鳞NSCLC的II期随机对照研究，结果显示，阿帕替尼组对比安慰剂组PFS为4.7个月vs1.9个月（HR=0.,P0.,1）。且客观缓解率（objectiveresponserate,ORR）和疾病控制率（diseasecontrolrate,DCR）均显著优于安慰剂组[7]。在一项小样本回顾性研究[8]中，评估了阿帕替尼对于一线或二线治疗失败的NSCLC患者也可以带来生存获益（PFS为4个月，DCR为61.67%）。也有研究[9]表明对于存在KRAS突变的晚期肺腺癌患者三线应用阿帕替尼也可获益。阿帕替尼虽在晚期肺癌多线治疗后取得了一定的效果，但阿帕替尼最适用药剂量与疗效间的关系还需要进一步探索。1.2安罗替尼（Anlotinib）安罗替尼是一种口服的小分子多靶点TKI，能抑制多种受体酪氨酸激酶［VEGFR1-3、c-KIT、血小板源性生长因子受体α（platelet-derivedgrowthfactorreceptorα,PDGFR-α）和FGFR1-3］[10]。在一项三线及以上应用安罗替尼治疗复发或进展性NSCLC的II期随机试验ALTER[11]中，与安慰剂相比，使用安罗替尼治疗的患者PFS显著获益（4.83个月vs1.23个月，P0.,1）。随后开展的III期临床试验ALTER[12]中，应用安罗替尼对比安慰剂治疗的PFS（5.37个月vs1.40个月，P0.,1）和OS（9.63个月vs6.30个月，P0.,1）都显著延长。亚组分析发现，与表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）野生型的患者相比，具有EGFR突变的患者的OS改善更大[13]。基于以上研究成果，安罗替尼于年5月8日由国家药品监督管理局（NationalMedicalProductsAdministration,NMPA）批准用于晚期NSCLC患者的三线治疗。1.3呋喹替尼（Fruquintinib）呋喹替尼是新一代小分子VEGFR1-3抑制剂，可抑制VEGF诱导的VEGFR2磷酸化、内皮细胞增殖、体外小管形成和非组织VEGFR2磷酸化[14,15]。一项在国内开展的呋喹替尼治疗晚期非鳞NSCLC的随机II期研究（NCT）[16]中，单药呋喹替尼组PFS明显优于安慰剂组（3.8个月vs1.1个月，P0.），提示呋喹替尼将来有可能成为晚期NSCLC患者标准的三线治疗方案。1.4索拉非尼（Sorafenib）索拉非尼是靶向于VEGFR2-3、PDGFRβ、KIT等的多靶点TKI，一项治疗NSCLC的随机安慰剂对照III期试验（MISSION）[17]中，索拉非尼作为三线/四线治疗尽管PFS稍增加（2.8个月vs1.4个月，P0.,1），但不能显著增加患者的OS（8.2个月vs8.3个月，P=0.47）。虽然索拉非尼单药用于NSCLC的试验结果不尽人意，但后续索拉非尼与化疗联合治疗NSCLC的试验数据仍取得不错结果，仍可以期待后续联合治疗后的进展。1.5LinifanibLinifanib（ABT-）是三磷酸腺苷竞争性TKI，可选择性抑制VEGF（FLT1、KDR、FLT4）和PDGF（PDGFRα、CSF-1R、KIT、FLT3）受体[18]。临床前研究[19]表明，在多种肿瘤模型中Linifanib均可增强卡铂和紫杉醇的活性。一项Linifanib/安慰剂联合卡铂+紫杉醇治疗晚期非鳞NSCLC的随机II期研究中，Linifanib组中位PFS明显优于安慰剂组（安慰剂组：5.4个月，95%CI：4.2个月-5.7个月；Linifanib7.5mg组：8.3个月，95%CI：4.2-10.8，Linifanib12.5mg组：7.3个月，95%CI：4.6-10.8）[20]。由此可见在晚期非鳞NSCLC患者治疗中加入Linifanib也不失为一种选择。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷