肺癌丨帕博利珠单抗K药退出小细胞肺癌_疾病鉴别

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肺癌丨纳武利尤单抗(O药)退出小细胞肺癌美国市场

3月2日，帕博利珠单抗与FDA协商主动撤回其小细胞肺癌（SCLC）适应证的审批申请，这一过程将在近几周内完成，且对帕博利珠单抗其他适应证无影响。

KEYNOTE-（G组）和KEYNOTE-（C1组）的ORR和DOR数据，帕博利珠单抗于年6月获得FDA加速批准，是否继续批准该适应证取决于上市后是否达到对于OS的主要研究终点。年1月公布了针对SCLC适应证的III期验证性试验KEYNOTE-的研究结果，该结果表明其达到PFS的主要研究终点，但OS的主要终点无统计学意义。

作为广泛接受的制药行业评估的一部分，该主动撤回适应症符合FDA关于加速批准上市后要求。今天我们回顾下帕博利珠单抗在非小细胞肺癌和小细胞肺癌中的系列研究，有助于我们更深入的认识PD-1抗体—帕博利珠单抗。

系列研究概要

非小细胞肺癌

拉开研究序幕

1.KEYNOTE-：初步确立了K药的使用方法和剂量，奠定了PD-L1的检测方法和cut-off值，同时也探索了PD-L1表达对免疫治疗的预测价值。

单药探索

2.KEYNOTE-：PD-L1≧1%，K药对比多西他赛，二线，生存获益。

3.KEYNOTE-：PD-L1≧50%，K药对比化疗，一线，生存获益。

4.KEYNOTE-：PD-L1≧1%，K药对比化疗，一线，生存获益。

联合治疗探索

5.KEYNOTE-：I-II期，K药+化疗VS化疗，一线，生存获益。

6.KEYNOTE-(非鳞)：III期，K药+化疗VS化疗，一线，生存获益。

7.KEYNOTE-(鳞)：III期，K药+化疗VS化疗，一线，生存获益。

小细胞肺癌

一线

8.KEYNOTE-：OS失利，错失一线

三线

9.KEYNOTE-、KEYNOTE-：小样本，证据有限

不限瘤种

10.基于生物标记物（MSI-H/dMMR、TMB-H）的第一个“广谱抗癌药”

非小细胞肺癌

拉开序幕

KEYNOTE-

KEYNOTE-研究为多队列1期扩大临床研究[1-3]，旨在评估帕博利珠单抗治疗晚期肿瘤的有效性和安全性，剂量包括2mg/kg、10mg/kg，多瘤种，各线，以及无生物标志物区分的全体人群。KEYNOTE-为帕博利珠单抗研究奠定了基础，初步确立了帕博利珠单抗的使用方法和剂量，奠定了PD-L1的检测方法和cut-off值，同时也探索了PD-L1表达对免疫治疗的预测价值。

在首次报道时[3]，共例患者接受帕博利珠单抗治疗（剂量水平为2mg/kg或10mg/kg，q3w；或10mg/kg，q2w）。中位随访时间位10.9个月，例（23.2%）患者仍在持续接受治疗。患者随机分为训练集（例）和验证集（例）。结果显示，在总体人群中，帕博利珠单抗的ORR为19.4%；其中例经治患者和例初治患者的ORR分别为18.0%和24.8%。最佳疗效为SD的患者为21.8%。帕博利珠单抗的ORR与用药剂量、疗程和组织学分析无相关性。截至本次分析，总体人群的中位DOR为12.5个月；其中经治患者和初治患者分别为10.4个月和23.3个月。总体人群的中位PFS为3.7个月，其中经治患者和初治患者分别为3.0个月和6.0个月。总体人群的中位OS为12个月。其中经治患者和初治患者分别为9.3个月和16.2个月。

生物标志物分析中，将例分配至训练集将用于确定PD-L1的cut-off值；最终确立将PD-L1TPS≥50%作为cut-off值。验证集中的例患者，经治和初治患者分别为例和90例。在TPS≥50%的患者，帕博利珠单抗的ORR为45.2%，其中经治患者和初治患者分别为43.9%和50.0%。长期疗效数据显示，TPS≥50%的患者，中位PFS为6.3个月；其中经治患者和初治患者分别为6.1和12.5个月；中位OS尚未达到。

这一研究结果显示，帕博利珠单抗副作用可接受，并显示出一定的抗肿瘤疗效。PD-L1TPS=50%的患者，接受帕博利珠单抗治疗的疗效更优。

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____ASCO公布的KEYNOTE-研究5年随访的数据进一步证实，帕博利珠单抗用于初治或经治晚期NSCLC可以带来长期的生存获益，在PD-L1≥50%的晚期初治NSCLC患者中，5年生存率高达29.6%。

NSCLC队列患者基线特征，根据irRC研究者评估的患者疗效，5年生存率

接受≥2年帕博利珠单抗治疗的患者结局60例患者接受了≥2年帕博利珠单抗治疗，治疗的中位时长为36个月（范围17.3~75.9）。截至本次分析时，46例患者仍然存活。初治患者（n=14）和经治患者（n=46）的5年OS率分别为78.6%和75.8%；ORR分别为86%（12/14）和91%（42/46）；中位疗效持续时间分别为52个月（范围10.2~55.7+）和NR（范围12.5~71.8+）。截至目前，初治和经治疗患者仍分别有7例（58%）和30例（71%）持续观察到疗效。

安全性：帕博利珠单抗的安全性数据与以往已发布的晚期非小细胞肺癌研究相一致。接受帕博利珠单抗治疗的患者中所有级别的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为71%（n=），3-5级TRAEs的发生率为13%（n=69）。17%（n=92）的患者报告了免疫相关不良事件，其中最常见的是甲状腺功能减退症，其次是肺炎、甲亢和皮肤毒性。

单药探索

KEYNOTE-

KEYNOTE-研究[4-5]：基于KEYNOTE-研究，在肺癌领域启动了KN研究；是一项多中心、Ⅱ/Ⅲ期、随机对照临床试验，评价Pembrolizumab在晚期PD-L1阳性经治NSCLC患者中的疗效及安全性，采用两个剂量，目的想再次确认不同剂量在肺癌的疗效和安全性。研究结果提示，Pembrolizumab可作为PD?L1阳性（TPS≥1%）晚期经治（二线或三线）NSCLC患者新的治疗选择。鉴于两种剂量相似的临床获益，推荐临床使用Pembrolizumab以2mg/kg作为标准治疗剂量。另外，进一步证实PD-L1表达情况可作为Pembrolizumab的疗效预测指标。

共纳入名患者，随机分为三组，分别接受2mg/kgPembrolizumab、10mg/kgPembrolizumab及多西紫杉醇治疗。主要终点指标为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）；次要终点指标包括安全性、有效率和应答持续时间。患者特征：共计名PD?L1阳性且符合筛选标准的患者入组研究，其中名患者肿瘤细胞PD?L1表达超过50%，中位随访时间13.1个月（最短随访期8.6个月）。基线特征森林图显示无论是在非选择抑或高选择的人群中，除了EGFR突变患者无法在Pembrolizumab治疗中获益外，余特征均倾向于Pembrolizumab组。

疗效：PD?L1TPS≥50%患者中，Pembrolizumab2mg/kg组、Pembrolizumab10mg/kg组和多西紫杉醇组的中位OS分别为14.9个月、17.3个月和8.2个月，无论是10mg剂量组还是2mg剂量组均较多西紫杉醇组OS延长。在非选择的PD?L1阳性患者中得到了相似的结果，中位OS分别为10.4个月、12.7个月和8.5个月，OS同样较多西紫杉醇组延长。中位PFS无论是在高选择PD?L1TPS≥50%的患者还是非选择的PD?L1阳性患者，Pembrolizumab组和多西紫杉醇组均没有明显延长，中位PFS分别为5个月、5.2个月、4.1个月和3.9个月、4个月、4个月。

安全性：Pembrolizumab2mg/kg组最常见不良事件包括纳差（14%）、乏力（14%）以及恶心（11%），Pembrolizumab10mg/kg组常见不良事件为乏力（14%）、皮疹（13%）以及纳差（10%），多西紫杉醇组最常见不良事件包括脱发（33%）、乏力（25%）以及腹泻（18%）。分别有15例（4%）和31例（10%）患者在2mg/kg和10mg/kg组因治疗相关不良事件终止研究。两组中的治疗相关死亡事件分别有3例，2mg/kg组分别为2例肺炎、1例实质性肺炎，10mg/kg组分别为1例心肌梗死、1例实质性肺炎和1例肺炎。

前期研究提示不同剂量的患者疗效无差异，因此，在随访31个月时，更新的数据对两者进行了合并。帕博利珠单抗组患者接受超过6个月治疗且出现CR后，可停止帕博利珠单抗的治疗。这部分患者和接受全疗程帕博利珠单抗治疗(2年或35周期)的患者，在疾病确认进展且未接受其他抗肿瘤治疗的患者，可以再次接受17周期(1年)的帕博利珠单抗治疗。今年，《JClinOncol》杂志公布了其中位随访42.6个月的结果，并公布了完成2年/35疗程帕博利珠单抗治疗后，再次使用该药患者的数据。

患者入组流程

研究结果：PD-L1≥50%的患者，接受帕博利珠单抗治疗的OS为16.9个月，优于化疗8.2个月(HR,0.53;95%CI,0.42-0.66,P＜0.)，两组36个月的OS率分别为34.5%和12.7%；PD-L1≥1%的患者，两组的OS分别为11.8个月和8.4个月(HR,0.69;95%CI,0.60-0.80;P＜0.)，36个月的OS率分别为22.9%和11.0%。亚组分析均支持帕博利珠单抗治疗有更好的获益(图2)。

而PFS同样在帕博利珠单抗治疗组更优。PD-L1≥50%和PD-L1≥1%组，患者疾病进展风险分别降低43%和27%，36个月的PFS率分别为21.9%vs.1.2%、12.7%vs.1.0%(图3)

左图：PD-L1≥50%(A)和≥1%患者接受帕博利珠单抗及化疗的OS、PFS、亚组分析

右图：两组之前的安全性数据比较

安全性：两组任何级别不良反应发生率分别为67.7%和82.5%，3-5级治疗相关不良反应发生率分别为16.1%和36.6%，分别有5.9%和12.0%的患者因不良反应导致治疗终止；分别有0.7%和1.6%的患者因治疗相关不良反应导致死亡。安全性与之前报道的一致(图4)。

14例患者再次接受了帕博利珠单抗治疗，其中42.9%的患者评估为PR，5例患者评估为SD，数据截止时，35.7%的患者完成了额外17周期的治疗，78.6%的患者仍然存活。

帕博利珠单抗较多西他赛提供了长期生存获益，2年疗程治疗结束且疾病进展的患者，再次接受帕博利珠单抗治疗仍然可以获得良好的疾病控制。

KEYNOTE-KEYNOTE-研究：基于KN和KN两项研究，启动了KN研究，入组PD-L1≧50%，NSCLC一线、随机、对照、双肓的III期临床研究，K药单药对比化疗[培美曲塞（PEM）或吉西他滨（GEM）联全卡铂或顺铂，最常用的方案是CPB+PEM（67人）]，且允许对照组PD后二线可交叉到免疫治疗组。EGFR突变及ALK基因重排的患者在入组时予以排除。主要研究终点为PFS。年10月，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布了晚期NSCLC一线帕博利珠单抗头对头对比传统化疗的3期随机对照研究结果（KEYNOTE-）[6]，相比化疗，帕博利珠单抗治疗后的无进展生存（PFS）期延长了近4个月（10.3个月vs.6.0个月），同时客观缓解率（ORR）也得到改善（44.8%vs.27.8%）。基于KEYNOTE-研究结果，FDA当月就批准帕博利珠单抗用于治疗PD-L1高表达（50%）的转移性NSCLC。年9月世界肺癌大会（WCLC）公布的KEYNOTE-研究的3年生存结果[7]显示：帕博利珠单抗单药一线治疗可提升总生存（OS）近一倍（26.3个月vs.14.2个月），3年OS率同样也提高近一倍（43.7%vs.24.9%）。年10月，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布了5年生存结果[8]：截至年6月1日，经过5年长期随访，帕博利珠单抗较化疗仍然体现出更好的OS和更持久的获益。尽管化疗组中近66%的患者接受后续PD-1/PD-L1抑制剂治疗（化疗组55%的患者交叉至帕博利珠单抗治疗），帕博利珠单抗组5年OS率较化疗组提升近一倍（31.9%对16.3%），中位OS分别为26.3（28.3-40.4）个月对13.4（9.4-18.3）个月，HR0.62（95%CI，0.48-0.81）。3年PFS率更是化疗组的5倍（22.8%对4.1%），中位PFS分别为7.7（6.1-10.2）个月对5.5（4.2-6.2）个月，HR0.50（95%CI，0.39-0.65）。帕博利珠单抗单药组中，39例患者完成了2年35周期的治疗，其ORR高达82%[32/81，4例完全缓解（CR），28例部分缓解（PR）]，3年OS率高达81%。同时治疗相关不良反应帕博利珠单抗组明显低于化疗组（76.6%对90%），经过长期随访并未发现新的不良反应。小结：KEYNOTE-是第一个报道晚期NSCLC一线免疫治疗5年疗效的III期研究，经过5年随访继续支持了帕博利珠单抗是PD-L1TPS≥50%晚期NSCLC患者的有效一线治疗方案。该研究结果颠覆了近几十年来对NSCLC患者治疗模式和疗效的认识，也动摇了化疗在晚期肺癌治疗中的霸主地位。不过PD-L1高表达（50%）的患者大约只占NSCLC的25%-30%，后续开展的KEYNOTE研究则主要来验证PD-L1＞1%的患者是否可以从帕博利珠单抗中获益。研究者后续根据病理类型将NSCLC分为鳞癌和非鳞两类分别进行研究。KEYNOTE-KEYNOTE-研究[9]：KEYNOTE-研究是一项在PD-L1表达率≥1%[为扩大人群到PD-L1≧1%进行的研究]的进展期/转移性NSCLC一线治疗中比较Pembrolizumab与含铂化疗方案的疗效与安全性的开放性Ⅲ期研究。研究人员将例患者以1∶1的比例随机分配至Pembrolizumab组或化疗组（卡铂＋紫杉醇或卡铂＋培美曲塞）。研究主要终点为PD-L1TPS≥50%、≥20%及≥1%患者的OS。结果表明，相较含铂化疗方案，Pembrolizumab一线治疗伴PD-L1TPS≥50%、≥20%及≥1%的晚期/转移性NSCLC患者，可明显延长OS；Pembrolizumab在更高PD-L1表达水平患者中获益更大，与既往Pembrolizumab单药治疗NSCLC相关研究中结果相一致。亚组分析显示，PD-L1TPS≥50%的患者OS为20.0个月∶12.2个月，24个月的OS率为44.7%∶30.1%；PD-L1TPS≥20%的患者中位OS为17.7个月∶13.0个月，24个月的OS率为40.5%:29.6%。

左图：PD-L1不同表达组的OS

右图：PD-L1不同表达组的PFS

联合治疗探索

KEYNOTE-KEYNOTE-研究[10]：比较晚期非鳞NSCLC患者Pembrolizumab联合标准化疗（培美曲塞+卡铂）与单纯化疗（培美曲塞+卡铂）的疗效、安全性和不同PD?L1状态下患者的转归。研究结果显示：帕博利珠单抗免疫治疗联合化疗较单纯化疗组显著提高了患者的客观缓解率（55%VS29%），并延长了肿瘤进展时间。基于此研究结果，美国FDA于年5月加速审批帕博利珠单抗联合培美曲噻和卡铂一线治疗转移性非鳞非小细胞肺癌（不需要考虑PD-1的表达水平）。近日，《JThoracOncol》杂志最近公布了KEYNOTE-最新随访的生存结果[11]，从随机化入组到数据截止期的中位随访时间为49.4个月，无论PD-L1处于何种状态，使用帕博丽珠单抗联合化疗(n=60)与单纯化疗(n=63)相比，客观缓解率(58%对33%)和无进展生存率(中位数：24.5个月对9.9个月；风险比：0.54；95%可信区间：0.35-0.83)仍有改善。中位总生存时间分别为34.5个月和21.1个月(风险比：0.71；95%可信区间：0.45-1.12)，尽管从单纯化疗到PD-L1治疗组的交叉率为70%。12名完成2年帕博丽珠单抗治疗的患者中，92%的患者在随访截止时仍活着；3年的估计客观缓解率为%。接受帕博丽珠单抗联合治疗的患者中有39%发生了与治疗相关的3-5级不良事件，接受化疗的患者中有31%发生了与治疗相关的不良事件。KEYNOTE-KEYNOTE-研究（非鳞）：基于KN研究，开展了EGFR/ALK野生型的NSCLC非鳞癌的国际、随机、双肓、对照的K药联合化疗对比化疗一线治疗的III期临床研究。化疗组为培美曲塞含铂化疗双药方案。而且允许对照组PD之后交叉到K药的二线治疗。主要研究终点是PFS/OS。

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年4月AACRKEYNOTE-中位随访10.5个月的研究结果[12]；年ASCO发布中位随访23.1个月的中期分析结果[13]，年5月发布中位随访31.0个月的最终分析结果[14]。在安慰剂联合化疗组有84例（40.8%）患者交叉接受帕博利珠单抗单药治疗的情况下，帕博利珠单抗联合化疗带来了显著的OS获益（22.0个月vs.10.6个月），同时降低了44%的死亡风险。两组2年的OS分别为45.7%和27.3%。此外无论患者PD-L1表达如何，帕博利珠单抗联合化疗均带来了显著的OS获益。KEYNOTE-KEYNOTE-研究（鳞）：基于KN研究，开展了NSCLC鳞癌的国际、随机、双肓、对照的K药联合化疗对比化疗一线治疗的III期临床研究。化疗组为卡铂+紫杉醇或白蛋白紫杉醇。允许对照组PD之后交叉到K药的二线治疗。主要研究终点是PFS/OS。

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KEYNOTE-研究首次分析（中位随访7.8个月）显示[15]，无论PD-L1表达情况如何，帕博利珠单抗+化疗已显示更好的OS和PFS。年ESMOASIA大会上，KEYNOTE-研究公布了中国亚组的分析数据，结果与全球分析一致。年6月公布的KEYNOTE-最终结果证明[16]，帕博利珠单抗联合化疗可改善先前未经治疗的转移性肺鳞癌患者的OS(17.1个月vs.11.6个月)、PFS(8.0个月vs.5.1个月)、ORR(62.6%vs.38.4%)和缓解持续时间（DoR）(8.8个月vs.4.9个月)，且显示出可控的安全性。基于KEYNOTE-研究结果年10月30日，FDA正式批准帕博利珠单抗联合化疗一线治疗转移性鳞状NSCLC，不需要考虑PD-L1表达水平。PFS2：从随机分组开始至第二次疾病进展或死亡的时间小细胞肺癌

一线治疗

KEYNOTE-

KEYNOTE-研究[17]与IMpower研究相似，是一项随机双盲安慰剂对照的III期研究；CASPIAN研究则是研究者和患者为非盲状态，申办方为盲态的III期研究。KEYNOTE-研究比较的是帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合标准化疗（卡铂或者顺铂/依托泊苷）与安慰剂联合标准化疗一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性。

这项研究中例患者被随机化，帕博利珠单抗联合化疗组为例，安慰剂联合化疗组为例，两组分别有例和例接受了至少1剂研究治疗。

从患者的基线特征看，患者在年龄、性别、ECOG评分、吸烟状态、乳酸脱氢酶水平、肝转移的情况是均衡的；帕博利珠单抗联合化疗组脑转移患者占14.5%，化疗组占9.8%；帕博利珠单抗联合化疗组PD-L1联合评分≥1的38.6%，化疗组占43.1%。

这项研究进行了2次中期分析，第二次中期分析时，在意向治疗人群中，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组的中位PFS分别为4.5个月和4.3个月（HR：0.75，P=0.），达到了预设的单边的P=0.；在最终分析时，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组中位的PFS分别为4.8个月和4.3个月（HR：0.75）；中位的OS分别为10.8和9.7个月（HR：0.80，P=0.），但是最终的OS没有满足预设的P=0.。两组患者的12个月OS率分别为45.1%和39.6%，24个月OS率为22.5%和11.2%，帕博利珠单抗联合化疗组在OS率方面具有优势。在ORR方面，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组分别为70.6%和61.8%，DOR分别为4.2个月和3.7个月。

安全性：治疗导致的任何级别的AE，帕博利珠单抗联合化疗组与化疗组分别为%和99.6%，3-4级不良反应是76.7%vs74.9%，5级AE为6.3%vs5.4%；两组因AE导致治疗终止的患者比例分别为14.8%vs6.3%。需要治疗的免疫相关的所有级别AE，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组分别为24.7%和10.3%，其中3/4级AE分别为7.2%和1.3%。

研究认为：帕博利珠单抗联合化疗显著改善了一线治疗ES-SCLC的PFS，尽管与化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的OS没有获得的预测的统计学差异，但是从OS的风险比来看是有获益趋势的。

三线治疗

年6月，FDA批准Pembrolizumab用于既往接受过铂类为基础的化疗和至少一种其它治疗后发生疾病进展的小细胞肺癌（SCLC）。K药的获批基于一项2期研究KEYNOTE-和一项1b期研究KEYNOTE-。KEYNOTE-KEYNOTE-试验研究纳入了包括小细胞肺癌在内的晚期肿瘤患者，所有患者均接受至少一种化疗方案。入组后给予派姆单抗mg静脉注射，每3周一次，时间为2年。最终结果分析：例患者平均随访9.3个月后,K药治疗的疾病缓解率（ORR）为18.7%，其中3例完全缓解(CRs)，17例部分缓解(PRs)，12例疾病稳定，62例疾病进展。疾病控制率为30%；中位无进展生存时间（PFS）为2.0个月，中位总生存时间（OS）为8.7个月；在PD-L1表达阳性的人群中，ORR达到35.7%，而阴性人群中为6.0%。PFS分别为2.1个月和1.9个月。尤其应注意的是，中位总生存时间PD-L1阳性人群显著高于阴性组(14.9个月：5.9个月)。不良反应方面，60%的患者发生了不良反应,10%的患者主要表现为疲劳(14%)、瘙痒(12%)、甲状腺功能减退(12%)、食欲下降(10%),和恶心(10%)。安全性尚可。KEYNOTE-KEYNOTE-是一项多队列、非随机、Ib期“篮子”研究，在横跨20种不同类型肿瘤、超过例PD-L1阳性实体瘤患者中开展，评估了Keytruda单药疗法（每2周一次10mg/kg）的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。SCLC队列入组24例既往已过度预治疗的晚期SCLC患者。数据显示，该队列ORR为33.3%（n=8/24），CR为4.2%（1例），PR为29.2%（7例）。1例患者病情稳定，13例患者病情进展。缓解具有持久性，中位DoR为19.4个月。此外，中位PFS为1.9个月（PFS率：6个月28.6%，12个月23.8%）。中位OS为9.7个月（OS率：6个月66.0%，12个月37.7%）。不限瘤种年05月23日，帕博利珠单抗获FDA批准用于MSI-H/dMMR（微卫星不稳定性高）的不限癌种适应症。帕博利珠单抗是FDA批准的第一个不按肿瘤来源，按生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法，成为真正的“广谱抗癌药”，在肿瘤治疗中具有划时代的意义。

PD-1和PD-L1的信号机制以及高微卫星不稳定癌症中PD-1信号的抑制作用

帕博利珠单抗在不同肿瘤中的应答率[18]

年6月17日，FDA批准帕博利珠单抗应用在这个领域的新适应症：用于治疗组织肿瘤突变负荷高（TMB-H，≥10个突变/兆碱基）、既往治疗后病情进展且无满意替代治疗方案的不可切除或转移性成年和小儿实体瘤患者。[肿瘤突变负荷（tumormutationalburden,TMB），是测量某种肿瘤体细胞内编码蛋白的平均1Mb范围内的碱基突变数量，包括基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失等各种形式的突变。]帕博利珠单抗获批的新适应症，部分基于2期KEYNOTE-试验的结果[19]，该研究纳入无法手术切除和或转移性癌症，标准治疗失败或者无法耐受的患者，接受帕博利珠单抗单药治疗，研究主要终点是ORR和维持缓解时间（DOR）。

参考资料

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