本文来源：肿瘤研究与临床,,33(1):69-73.

DOI：10./cma.j.cn--

本文引用：农靖颖,李小雪,姚舒洋,等.KRAS突变非小细胞肺癌的生物学和治疗研究进展[J].

摘要

KRAS突变是非小细胞肺癌（NSCLC）最为常见的驱动基因突变之一。KRAS突变NSCLC具有高度异质性，多种突变亚型和不同共突变特征均影响其生物学行为和治疗应答。KRAS突变NSCLC是免疫治疗相对获益人群，而KRAS突变对化疗存在的影响仍存有争议。KRAS突变肺癌多年来遵循无驱动基因突变NSCLC的治疗方案。随着KRASG12C抑制剂的问世，该人群的靶向治疗已取得初步进展，联合治疗的效果在临床前和早期临床研究中初见成效。现就KRAS突变NSCLC的生物学和临床特征及治疗研究进展进行综述。

由于免疫检查点抑制剂、驱动基因相关靶向治疗药物的应用，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗已取得了显著性突破。目前，针对表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变等靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）相比传统化疗，更为高效低毒，显著改善了相应驱动基因突变患者的疗效与生存。KRAS（Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因）突变也是NSCLC中常见的驱动基因突变，绝大多数发生在肺腺癌。KRAS突变在我国肺腺癌中占比约10%，在西方人种占比约30%[1]。自年KRAS突变在肺癌中被发现，对于KRAS突变肺癌的基础研究和治疗鲜有突破；化疗仍然是治疗的一线选择和主要手段。KRAS突变肺癌具有高度异质性。并非全部的KRAS突变都与吸烟有关；也并非所有的KRAS突变都是驱动突变。随着研究的深入，目前开始认识到不同KRAS突变的亚型、共突变特征均可对肿瘤的生物学特征和对治疗的反应产生影响。近来KRASG12C抑制剂在前瞻性临床试验中显示出了较好的疗效和安全性。现就KRAS突变肺癌的生物学、临床病理特征及治疗相关进展进行综述。

KRAS突变NSCLC的生物学和临床病理特征

1.1　KRAS突变NSCLC的生物学特征

KRAS是一种膜结合GTP酶，当接受细胞外信号时，单分子KRASGTP酶通过在活化的GTP结合态和失活的GDP结合态之间转换来进行下游信号转导。正常状态下，当GTP水解，便转变为失活的GDP结合态。肿瘤中的RAS-GTP持续活化下游多条信号通路，包括RAS-RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR及RALGDS-RAL通路[2]。在调节细胞增殖、分化和抗凋亡中发挥重要作用。NSCLC中97%的KRAS突变发生在第2、3号外显子，第12、13、61密码子，占比最高为G12C（40%）。多种氨基酸改变导致了不同KRAS突变蛋白及其生物学行为的异质性。不同的KRAS突变亚型所影响的下游通路各有侧重[3,4]。KRASG12C或KRASG12V常具有Ral信号通路活化，相比野生型KRAS，对于AKT的依赖性更低。而其他亚型的KRAS突变蛋白则比野生型KRAS更依赖AKT进行信号转导[3]。KRASG12D具有PI3K和MEK信号通路活化。KRASG12C肺癌比KRASG12D具有更高的ERK1／2磷酸化水平[5]。根据是否依赖KRAS通路维持肿瘤活性可分为两类：一类是依赖KRAS驱动的肿瘤，多为分化好的上皮表型；另一类则并不依赖KRAS来维持肿瘤活性，常见于上皮细胞间质转移（EMT）[6]。

一半以上KRAS突变NSCLC中存在其他基因改变[7]。根据共突变情况，可将KRAS突变肺癌分为3种亚型STK11／LKB1（KL）、TP53（KP）和CDKN2A／B失活合并NKX2-1（TTF1）转录因子低表达（KC）。亚型间具有不同生物学特性和治疗应答。KL亚型的肺癌中KEAP1突变失活比例高，表达低水平的免疫标志物，其中包括程序性死亡受体配体1（PD-L1）。KP亚型的肿瘤突变负荷更高，表达更高水平的炎性分子和免疫检查点效应分子。而KC亚型常为黏液腺癌，伴有mTORC1信号通路的抑制[7]。KRAS突变还影响着肿瘤细胞与肿瘤免疫微环境的相互作用。KRAS突变通过直接或间接地重塑肿瘤免疫微环境，最终影响免疫治疗疗效[8]。KRAS突变肺癌常伴有PD-L1表达的上调[9]。KRAS-MEK通路活化通过抑制PD-L1负性调控分子TTP表达，导致PD-L1mRNA稳定表达[10]。使用KRASG12C抑制剂IMG可以促成炎性的肿瘤微环境，发挥与免疫治疗的协同作用[11]。

1.2　KRAS突变NSCLC临床病理特征

既往观点认为KRAS突变肺癌与吸烟有关。但约15%KRAS突变肺腺癌患者为非吸烟者[12]。GA置换突变多出现在非吸烟者；而GT或GC颠换突变则多见于吸烟者。KRASG12D突变肺癌患者多为非吸烟或轻度吸烟者；而KRASG12C突变多与重度吸烟有关。在KRASG12C肺癌中，女性的发病年龄比男性更小、吸烟程度更轻，提示对烟草致癌物的易感性可能更高[13]。不同亚型的KRAS突变发生转移部位各有侧重。KRASG12C更易发生骨转移；而KRASG12V更易发生胸膜和心包转移[14]。

2.1　对化疗的预测

KRAS突变影响NSCLC患者化疗的疗效和生存。在临床前研究中，KRAS突变可导致对培美曲塞敏感性更高[15]。但却未能在临床中得到相一致验证[16]。相反，一项回顾性分析显示KRAS突变的患者接受培美曲塞比接受其他化疗方案的中位疾病进展时间（TTP）更短[17]。不同KRAS突变亚型对化疗效果存在差别。体外实验显示不同KRAS突变亚型对化疗药物敏感性不同，可能是由于存在不同潜在下游机制[18]。KRASG12C肺癌细胞对紫杉醇和培美曲塞敏感性增加，对顺铂敏感性较差；KRASG12D突变肺癌细胞对紫杉醇耐药；KRASG12V肺癌细胞对顺铂敏感，对培美曲塞耐药。在临床上，不同突变亚型对不同化疗药物反应不同，但并未与临床前研究相一致。Renaud等[17]报道从紫杉醇中获益最大的并不是KRASG12C，而是KRASG12V或KRASG13D。不同临床研究的结论也不一致。一项纳入例KRAS突变患者的回顾性分析显示KRASG12V使用顺铂的疗效更好[19]。另一项纳入例患者的多中心研究显示KRASG12V接受紫杉类治疗疗效更好[20]。韩国研究报道显示KRASG12C培美曲塞单药治疗的无进展生存（PFS）短于KRAS野生型，而吉西他滨含铂治疗两组差异无统计学意义[21]。

2.2　对免疫治疗的预测

KRAS突变人群整体上属于接受免疫治疗的获益人群。可能原因包括：KRAS突变的NSCLC肿瘤突变负荷水平较高，因此提高了对免疫治疗的敏感性[9]；KRAS突变人群富集了许多吸烟者，吸烟与体细胞突变及高TMB相关联[22]；KRAS突变与炎性的免疫微环境相关[23]。在ImmunoTarget研究中，相比其他驱动基因突变如EGFR、ALK、ROS1、RET，KRAS突变人群可从免疫治疗获益[24]。在CHECKMATE研究亚组分析中，KRAS突变NSCLC是接受纳武单抗（nivolumab）治疗的获益人群[25]。一项Meta分析显示，后线免疫治疗对比多西他赛治疗NSCLC，KRAS突变患者接受免疫检查点抑制剂相比化疗有明显生存获益，而KRASWT患者中则无差别[26]。几项临床研究中KRAS突变均与临床获益相关[27]。但也有观点认为免疫治疗在KRAS突变和KRAS野生型患者中的疗效和生存差异无统计学意义[28]。不同的共突变对KRAS突变NSCLC的免疫治疗产生不同影响。KRAS合并TP53突变的肿瘤微环境中PD-L1表达及TIL浸润增加，显著提高免疫治疗获益[9]。20%的KRAS突变NSCLC中合并STK11共突变，该人群免疫治疗效果差。在STK11共突变肿瘤中，免疫细胞浸润减少，导致免疫抑制的肿瘤微环境。而无论加或不加免疫治疗，STK11突变患者比野生型患者接受其他治疗的生存也更差，提示它可能是预后因素而非免疫治疗的预测因素[29,30]。

KRAS突变NSCLC的治疗

3.1　靶向KRAS

研发靶向肿瘤驱动基因的选择性抑制剂是对驱动基因突变肿瘤治疗的主要手段。靶向KRAS的药物研发瓶颈在于：KRAS活化状态下与GTP的亲和力高达皮摩尔级别，因此需要比传统阻断剂更强有力的抑制剂；多数KRAS蛋白上缺乏小分子药物可稳定嵌入的口袋。而选择性KRASG12C抑制剂研发取得的突破，正是借助了两个切入点：一是KRASG12C突变半胱氨酸存在紧邻的口袋P2可供药物结合；二是半胱氨酸残基有形成稳定共价结合的可能性。首个概念性的KRASG12C抑制剂是ARS-。但其后的AMG才是具有里程碑意义、首个具临床应用价值的KRASG12C抑制剂。AMG是特异性、不可逆的小分子抑制剂。该药在前期临床试验中，在复发难治NSCLC中总有效（ORR）率达到50%（NCT），主要的不良反应为腹泻、恶心；扩展组未见剂量限制性毒性[31]。

MRTX是选择性的小分子KRASG12C抑制剂。它与第12个半胱氨酸不可逆结合，使KRASG12C锁定在GDP结合态，抑制RAS／MAPK通路活化。该药首个多中心Ⅰ～Ⅱ期研究目前正在进行中（NCT）。在AACR-NCI-EORTC大会上，首次汇报初步结果，6例NSCLC患者中，3例达到确认或未确认部分缓解（PR）。不良反应主要为1～2级腹泻和恶心[32]。

JNJ-（ARS-），是ARS-的二代药，为选择性抑制KRASG12C小分子抑制剂[33]。Ⅰ期临床研究即将开展，其他正在研究的KRASG12C抑制剂还包括美国EliLilly公司的LY（NCT）、Pfizer公司的tetrahydroquinazolinederivatives（US／A1）以及瑞典AstraZeneca公司的tetracyclic