?研究背景?

?PD-(L)1阻断剂使肺癌治疗发生了革命性的变化，对晚期疾病患者的反应持久性是前所未有的，但获得性耐药(定义为最初抗肿瘤反应后的疾病进展)仍然是一个常见的、研究不足的临床挑战。

?原发性和获得性耐药性的模式可能是完全不同的。获得性耐药(AR)的出现在肺癌患者中尤其具有挑战性，与许多对PD-(L)1阻断剂敏感的其他肿瘤类型相比，肺癌患者发生AR的比例更高。

?原发性或获得性免疫耐药的机制不同，对后续治疗的反应敏感性也不同。已有多项纳入PD-(L)1耐药患者的试验研究了新的免疫疗法，但在研究开始时很少区分原发性和获得性耐药。未来的免疫治疗(IO)试验，只有通过设计来区分原发性和获得性耐药的不同患者群体，并通过将分子与最具生物学相关性的临床方案相匹配的假设，才能成功定义新的治疗标准。

因此，在临床试验合格性和描述性临床报告中，需要对非小细胞肺癌（NSCLC）中获得性对PD-(L)1阻断剂耐药患者进行实用的临床定义。

?定义对免疫治疗的获得性耐药性?

?为了确定谁对PD-(L)1阻断产生获得性耐药，需要对PD-(L)1阻断的反应进行严格和具体的记录。在PD-(L)1单药治疗的背景下，这种确定很简单。然而，在联合疗法的背景下，这变得更具挑战性.联合检查点抑制、PD-(L)1和CTLA-4阻断以及联合化疗已被批准作为转移性NSCLC的一线治疗方法。鉴于PD-(L)1和CTLA-4检查点抑制的相关治疗机制，耐药机制可能与PD-(L)1单药治疗重叠。建议将PD-(L)1和CTLA-4检查点抑制实验性免疫治疗组合纳入获得性耐药的定义中。

?IO联合化疗可以通过协同免疫效应和/或化疗或免疫疗法在异质患者群体中的独立累积药物作用诱导反应。

?在对化疗加免疫疗法有反应的患者中，目前很难确定哪种成分（或两者）是反应的活性剂，并且因此难以将获得性耐药归因于特定的药物。?部分/完全缓解(PR/CR)和进展性疾病(PD)分别作为有反应和无反应的临床解释是基于可重复性测量的，但在稳定疾病(SD)患者中的抗肿瘤活性尚不明确；?RECIST应答先前的生存分析支持异质性SD人群与PD相比具有适度的生存获益,SD可能代表了临床无反应患者、惰性疾病患者和一些真正受益于免疫治疗的患者的异质性组合；?在NSCLC中，SD是PD-(L)1反应的一个显著亚组，约占30%-40%的患者，可混淆PD-(L)1后阻断试验。因此，此研究排除SD。

?目前的临床试验已经制定了进展的定义，包括推荐证实性扫描显示进展。尽管在IO的临床试验中，通过扫描来确认进展通常是前瞻性终点的组成部分。研究认为即使出现伪进展，通常也有同时的临床改善，因此推荐这样的确认可能会导致后续治疗开始的不必要和显著延迟，并对患者和临床试验产生负面的后果。

?大多数抗PD-(L)1抗体的受体占用数个月，理论上可以在有限的治疗暴露后无限期地恢复内源性抗肿瘤免疫应答。

?临床报告显示，由于免疫相关的不良事件或完成1-2年的治疗，一些患者在有限暴露于PD-(L)1阻断后可能对治疗有持久的反应。

?因此，在长时间无治疗间隔后发生进展事件的患者中，确定是否代表真正的AR或疾病是否对PD-(L)1阻断再次敏感是至关重要的。

?回顾公开的既往系列(包括NSCLC)的再治疗数据，大多数再治疗反应发生在6个月无治疗间隔后；

?研究推荐PD-(L)1阻断再治疗在AR临床入组前无治疗间隔6个月后病情进展的患者。

?研究小结?

?对PD-(L)1阻断剂的获得性耐药在非小细胞肺癌（NSCLC）中很常见，发生在大多数初始反应者中。获得性耐药的患者可能具有持续抗肿瘤免疫的独特特性，可以通过研究性免疫疗法重新利用。对PD-(L)1阻断剂获得性耐药的临床定义缺乏一致的临床定义，也缺乏用于随后参加临床试验的统一标准，这仍然是进展的主要障碍。文章研究了在制定患者水平的定义时需要考虑的因素和潜在的争议对PD-(L)1阻断剂治疗NSCLC获得性耐药的影响。考虑到NSCLC生物学的具体情况和相应的治疗策略，提出了一个实用的临床定义，用于对PD-(L)1阻断剂产生耐药性，以用于临床报告和前瞻性临床试验。

?研究优缺点?

?文章提出获得性免疫治疗耐药是NSCLC中一种常见且知之甚少的现象，需要紧急