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支修益

撰写

清华大学医院肺癌中心曹加顺支修益

年是极其不平凡的一年，新型冠状病毒肺炎全球大流行，已造成超过8千多万人感染，万人死亡。新冠肺炎疫情造成了显著的经济破坏，科学研究与交流也受到严重影响。虽然年肺癌领域许多重要的国际国内学术会议改为线上举行，但欣喜的是本年度仍有众多重磅研究对外公布了研究结果。近些年来，随着精准医学观念的深入和下一代测序技术的广泛应用，基于分子分型的肺癌靶向治疗使驱动基因阳性的肺癌患者生存期明显延长。伴随免疫治疗的介入，肺癌总体的5年生存率得到明显提高。年在肺癌外科手术、化疗、放疗、靶向、免疫等领域均获得了长足进展。

一、新冠肺炎与肺癌诊治

新冠肺炎大流行期间由于胸部CT的广泛应用，发现了较多的肺部结节，尤其是含磨玻璃成分的肺结节，相当一部分为早期肺癌。对于这部分筛查发现的早期肺癌，多数胸外科医生给出了密切随访、推迟手术的治疗方案，以避免疫情期间进行外科手术可能增加的感染风险。来自新冠肺炎疫情严重地区的临床研究发现，肺癌患者围术期感染新型冠状病毒后症状严重且死亡率显著高于非手术患者。

二、非小细胞肺癌

ADJUVANT研究公布了最终生存数据，Ⅱ-ⅢA期（N1-N2）完整切除的非小细胞肺癌，术后辅助吉非替尼虽然较化疗可显著延长无病生存期（28.7个月vs18.0个月），降低40%的疾病进展风险，但总生存期的差异未见统计学意义（75.5个月vs79.2个月）。这一结果提示，术后直接应用靶向治疗和辅助化疗复发后再接受靶向治疗，对总生存期没有明显的影响。

第三代EGFR-TKI奥希替尼被NCCN指南推荐用于ⅠB-ⅢA期的EGFR敏感型突变（19del/LR）的非小细胞肺癌患者手术后的辅助治疗。基于ADAURA研究的结果，术后辅助奥希替尼组较安慰剂组中位无病生存期明显延长，疾病复发或死亡风险降低79%，中位总生存期两组尚未达到。同时奥希替尼可降低82%颅内转移或复发的风险。随访期内，奥希替尼组中出现中枢神经系统转移患者的中位无病生存期尚未达到，安慰剂组的中位生存期为48.2个月。奥希替尼的药物安全性也得到了证实，3级以上不良事件略低于其他靶向药物。

ALEX研究头对头比较了阿来替尼和克唑替尼在ALK阳性非小细胞肺癌治疗中的效果。这一Ⅲ期临床研究在年公布了总生存期的结果，结果显示，总生存期在两组分别为未达到和57.4个月，其差异具有统计学意义，阿来替尼组获益明显，因此阿来替尼被推至一线。CROWN研究则头对头比较了劳拉替尼和克唑替尼在ALK阳性非小细胞肺癌治疗中的效果，研究结果同样显示，劳拉替尼优势明显，两组的中位无进展生存期分别为未达到和9.3个月，客观缓解率两组分别为76%和58%；对于合并中枢神经系统转移人群，客观缓解率分别为82%和23%，其中完全缓解率为71%和8%；合并中枢神经系统转移者，应用劳拉替尼时疾病进展风险降低93%；劳拉替尼的3级以上不良反应发生率稍高，为72.5%。

Keynote-是首个报道驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌一线免疫治疗的5年生存数据的研究。数据显示，单药帕博利珠单抗对于肿瘤标志物TPS≥50%的晚期非小细胞肺癌患者，可使其中位生存期达到26.3个月，较化疗组的13.4个月明显延长；5年生存率为31.9%，较化疗组的16.3%同样明显升高；不良反应率为76.6%，较化疗组的90%明显降低。这一结果说明，免疫治疗为晚期肺癌的5年生存率带来了翻倍的增长，是改变晚期肺癌治疗整体格局的重要进步。

CheckMate-在年公布了其长达3年的随访数据，进一步证实了双免疫联合疗法的效果。这一研究的结果显示纳武利尤单抗联合伊匹单抗对于高肿瘤突变负荷的进展期非小细胞肺癌患者，使其3年生存率升高至50%以上，中位生存时间也较化疗延长1年多。针对亚裔人群进行研究的CheckMate-9LA，结果同样显示出了上述的药效和安全性。基于这些结果，纳武利尤单抗联合伊匹单抗被FDA批准用于EGFR/ALK阴性的转移性非小细胞肺癌的一线治疗，为双免疫联合方案的一线地位奠定了基础。

与此同时，国产免疫治疗药物不断攻城略地，效果得到证实，先后获得肺癌一线治疗的适应证批准。卡瑞利珠单抗的CameL研究，证实了卡瑞利珠单抗联合培美曲塞+卡铂的方案在治疗非鳞非小细胞肺癌时的效果。结果显示，无进展生存期延长至11.3个月（单纯化疗8.3个月），中位总生存期延长至27.9个月（单纯化疗20.5个月）。

完全切除的Ⅲ-N2期非小细胞肺癌是否能够从术后辅助放疗（postoperativeradiotherapy，PORT）中获益，是肺癌领域20余年的重大问题。早期的几项回顾性研究数据倾向于PORT能够带来生存获益：基于SEER数据库的几千例患者的回顾性分析认为，PORT能够使肺癌术后的死亡风险降低14.5%；ANITA研究结果显示，N2患者经过PORT后的5年生存率可由34%提高至47%；NCDB数据库的回顾分析提示，PORT使5年生存率由34.7%提升至39.8%。然而争议的解决亟待前瞻性的大型研究盖棺定论，直到年欧洲肿瘤内科学会年会上LungART结果的公布。这一研究共经过了中位4.8年的随访，对例患者进行了分析，研究中，96%的研究对象为病理上的N2患者，96%的患者接受了辅助或新辅助化疗。PORT组较对照组，中位无病生存时间为30.5个月对比22.8个月；降低纵隔复发率至25%，但死亡率由5.3%升高至14.6%；3年总生存率为66.5%对比68.5%，与放化疗相关毒性致死率为3%；3～4级副反应为23.7%对比15%。因此结论为术后放疗可稍降低纵隔复发率，但并未带来无病生存时间和总生存时间的获益，反而出现更多的严重毒副反应。故根据研究结果，PORT不被推荐作为完全性切除的N2患者的常规治疗。

三、小细胞肺癌

20年来，联合依托泊苷的含铂两药化疗方案维持着广泛期小细胞肺癌治疗的一线治疗地位，未曾动摇；二线治疗以拓扑替康为主，而三线之后尚无标准方案，安罗替尼等小分子抗血管生成药具备三线以后的适应证，但对生存期的提高效果有限。免疫治疗的到来使这一局面得到改善，年的几项重要研究结果直接改变了传统化疗孤军奋战的情况。IMPower研究结果证实，在EP（依托泊苷+顺铂）方案基础上，联合阿特珠单抗，使无进展生存期延长1个月，总生存期延长2个月，死亡风险降低24%，生存差异具备统计学意义，故这一方案成为广泛期小细胞肺癌的一线治疗方案。CASPIAN研究同样是在EP方案基础上，联合度伐利尤单抗，使总生存期延长2.7个月，同样将这一方案推至一线。虽然从上述的进步看来免疫治疗改变了小细胞肺癌的整体治疗格局，但是我们同样观察到，其生存获益和整体预后并没有达到理想的程度，这一领域尚需更多的突破性进展。

总结

年，肺癌领域取得了多项重磅临床研究成果。在精准医学的时代背景下，新的治疗方案仍在探索。我们如何解读和接受这些临床研究的证据，如何安全有效地应用到临床实践中，如何在“循证”与“经验”之间找到平衡，是每一个临床医生需要思考的问题。编辑：左舒颖排版：高冀预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇