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本期执行主编

第三期

王启鸣教授力荐：《小细胞肺癌免疫治疗研究进展》

本文作者：医院/医院呼吸三科周涵琼马淑香王启鸣

正文如下

目前，肺癌仍然是全世界发病率及病死率最高的恶性肿瘤。其中，小细胞肺癌(small-celllungcancer,SCLC)占原发肺癌的15%-20%。相比非小细胞肺癌,小细胞肺癌细胞具有分化程度低,恶性程度高,远处转移发生早等生物学特点,约60-70%患者初诊时已为广泛期，预后差,平均五年生存率不超10%。在过去二三十年里，对于广泛期小细胞肺癌（extensive-stagesmall-celllungcancer,ES-SCLC），依托泊苷联合铂类化疗为SCLC的标准治疗方案。尽管SCLC对化疗高度敏感，一线治疗客观缓解率为60-70%，但绝大部分患者会很快复发。随着免疫检查点抑制剂被批准应用于SCLC一线及三线治疗，免疫治疗正在改变小细胞肺癌的治疗布局。本文就小细胞肺癌的免疫治疗进展做出概述。

小细胞肺癌约占所有原发肺癌的15%[1]，其具有分化程度低,侵袭性高，恶性程度高,容易发生早期转移等特点。大约60-70%患者初诊时已为广泛期，其自然生存期仅有2-4个月，5年生存率不足10%。小细胞肺癌对化疗敏感，初始治疗缓解率虽高，但容易复发及转移。目前，免疫治疗正在改变恶性肿瘤治疗的格局。而小细胞肺癌肿瘤突变负荷高[2]，且具有潜在免疫源性，因此，小细胞肺癌患者可能从免疫治疗中获益[3]。目前，已有多项相关临床研究评估了免疫检查点抑制剂用于小细胞肺癌的疗效。目前FDA已经批准了阿特珠单抗联合依托泊苷加卡铂应用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗及纳武单抗和帕博利珠单抗单药治疗应用于小细胞肺癌的三线治疗[4]。数十年来，化疗是小细胞肺癌的标准治疗策略。因此免疫治疗的获批对小细胞肺癌治疗发展而言是重大的进步。本文将对小细胞肺癌相关免疫治疗研究进展做出总结。

伊匹单抗(Ipilimumab)是针对CTLA-4蛋白的人源化单克隆抗体。一项3期随机对照临床试验探讨了伊匹单抗联合化疗用于广泛期小细胞肺癌一线治疗的疗效[5]。该研究共入组例未接受治疗的ES-SCLC患者。其中，有例患者接受了伊匹单抗联合化疗，例患者接受了单纯化疗。研究结果显示，尽管与安慰剂联合化疗组相比，伊匹单抗联合化疗组中位PFS有所延长，（4.6个月vs4.4个；风险比0.85,95%CI0.75–0.97;P=0.），但其中位OS并无明显改善。（11.0个月vs10.9个月；风险比0.94,95%CI0.81–1.09;P=0.38）。且两组客观缓解率也并无差异。

阿特珠单抗(Atezolizumab)是针对PD-L1蛋白的人源化单克隆抗体。一项3期随机对照临床研究IMPower评估了阿特珠单抗联合化疗用于未经治疗的广泛期小细胞肺癌的疗效[6]。该研究共入组例患者，其中有例患者接受了阿特珠单抗联合化疗，例患者接受了安慰剂联合化疗。研究结果显示，阿特珠单抗联合化疗中位PFS为5.2个月，对比安慰机组(中位PFS为4.3个月)，差异有统计学意义。且阿特珠单抗联合化疗对比安慰剂组，中位OS明显延长。（12.3个月vs10.3个月，风险比0.70，95%CI0.54-0.91;P=0.）。两组数据客观缓解率相比虽无明显差异，但其后续更新数据显示，阿特珠单抗联合化疗18个月OS率为34%，安慰剂组仅为21%。且在安全性方面，对比安慰剂组，阿特珠单抗联合化疗不良事件发生率并无明显升高。

德瓦鲁单抗（durvalumab）是针对PD-L1蛋白的人源化单克隆抗体。一项3期随机对照临床研究CASPIAN评估了德瓦鲁单抗联合化疗用于未经治疗的广泛期小细胞肺癌的疗效[7]。这项临床研究共入组例未经治疗的广泛期小细胞肺癌患者，其中，有例患者接受了德瓦鲁单抗联合化疗，例患者接受了单纯化疗。与IMPower研究结果相似，该研究结果显示，德瓦鲁单抗联合化疗对比单纯化疗，中位OS明显改善。（13.0个月vs10.3个月；HR0.73,95%CI0.59–0.91;P=0.)。且该研究结果显示，与对照组相比，只有德瓦鲁单抗联合化疗组，客观缓解率有明显改善（79.5%vs70.3%）。

尽管IMPower和CASPIAN两项临床研究在试验设计上存在差异，但其相似的生存数据研究结果表明，对于广泛期小细胞肺癌患者，早期化疗联合免疫治疗可有效延长其生存期。

帕博利珠单抗(Pembrolizumab)是针对PD-1蛋白的人源化单克隆抗体。一项单臂II期临床研究,评估了ES-SCLC患者在接受含铂药物和依托泊苷的诱导治疗后接受帕博利珠单抗单药维持治疗的疗效[8]。该研究共入组45例在4-6个周期化疗后未发生疾病进展的患者。该研究要求患者在化疗完成后的8周内开始帕博利珠单抗单药维持治疗。但其研究数据结果不如人意。中位PFS仅为1.4个月，一年PFS率仅为13%，中位OS为9.6个月，一年的OS率仅为36%。

一项3期对照临床研究CheckMate评估纳武单抗（nivolumab）联合伊匹单抗(Ipilimumab)（n=）和纳武单抗单药治疗（n=）作为ES-SCLC患者诱导化疗后维持治疗的疗效[4]。但其研究结果显示与对照组相比，中位PFS及OS均无明显差异。但其亚组分析显示，在化疗后5周内接受免疫治疗维持治疗的患者中，OS有所改善。这可能是化疗后肿瘤相关抗原释放的结果，同时也暗示，早期接受免疫治疗可能是更好的临床治疗方法。

一项3期临床研究CheckMate研究评估了纳武单抗单药在化疗后进展的广泛期小细胞肺癌患者中的疗效[9]。其研究数据显示，纳武单抗组及化疗组其中位OS分别为7.5个月及8.4个月，风险比为0.86,95%CI0.72–1.04,P=0.11，差异无统计学意义。在铂类耐药患者中，纳武单抗组及化疗组中位OS分别为7个月及5.7个月。在铂类敏感患者中,纳武单抗组及化疗组中位OS分别为7.6个月及11.1个月。KEYNOTE-及KEYNOTE-临床研究评估了帕博利珠单抗在化疗后进展的广泛期小细胞肺癌患者中的疗效10,11。但与此两项临床研究结果显示，对比传统化疗，帕博利珠单抗未能明显改善OS。

尽管在二线治疗中，相比于传统化疗，纳武单抗及帕博利珠单抗未能改善OS，但是基于其在三线及三线以上治疗中的表现，FDA已批准纳武单抗及帕博利珠单抗单药用于小细胞肺癌三线治疗。但是，随着阿特珠单抗联合化疗被批准应用于小细胞肺癌一线治疗，在接受过PD-L1单抗治疗的患者中应用PD-1单抗的临床效果尚不清晰。

CheckMate临床研究评估了纳武单抗联合伊匹单抗用于小细胞肺癌二线及二线以上治疗的疗效[12]。该研究在初始阶段采取了两种不同的剂量组合：纳武单抗1mg/kg联合伊匹单抗3mg/kg或者纳武单抗3mg/kg联合伊匹单抗1mg/kg。接受四周期联合治疗后，纳武单抗单药治疗至疾病进展。纳武单抗（1mg/kg）联合伊匹单抗（3mg/kg）组共纳入61例患者，其中位PFS及OS分别为2.6个月及7.7个月。纳武单抗（3mg/kg）联合伊匹单抗(1mg/kg)组共纳入59例患者，其中位PFS及OS分别为1.4个月及6个月。

KEYNOTE及Impower评估了肿瘤及免疫细胞表面PD-L1蛋白表达对小细胞肺癌患者对免疫治疗反应的预测价值[6,8]。虽然KEYNOTE研究结果表明，对比PD-L1蛋白表达阴性患者，PD-L1蛋白表达阳性患者应用帕博利珠单抗后，有更好的PFS及OS。但在Impower研究中，共入组例患者，仅有接受了PD-L1蛋白表达的检测。在此例患者中，有例PD-L1表达小于1%。这可能是此两项临床研究中PD-L1蛋白表达评估方法不一致所致。但是不可否认的是，由于小细胞肺癌患者活检标本限制及PD-L1蛋白表达预测价值不一，致使其并未广泛使用[13]。CheckMate研究评估了肿瘤突变负荷(tumormutationburden,TMB)作为免疫治疗预后生物标记物在小细胞肺癌患者中的预测价值[12]。该研究表明，无论是在接受纳武单抗单药组还是伊匹单抗联合治疗组，高TMB（大于等于个）患者中一年生存率更高。

此外，CheckMate的发现表明，使用28-8pharmDx抗体检测的肿瘤PD-L1蛋白表达与TMB之间无明显关联。同时，在KEYNOTE-研究中，也观察到相似的结果。因此，TMB作为免疫治疗相关预后标记物仍需要进一步研究[14,15]。其他潜在的可预测生物标志物，例如肿瘤间质PD-L1表达，CTCs和TILs，但仅仅在小部分患者中进行了评估，因此有关其预测价值的结论尚不明确[8,16]。

在过去二三十年里，依托泊苷联合铂类化疗为SCLC的标准治疗方案，如何改善其预后是小细胞肺癌治疗面临的主要临床困境。基于Impower临床研究数据，阿特珠单抗联合化疗被FDA批准用于广泛期小细胞肺癌一线治疗。在小细胞肺癌三线治疗中，由于目前治疗方案有限，帕博利珠单抗及纳武单抗也被批准用于小细胞肺癌三线治疗。但有关免疫治疗预后相关生物标记物的研究尚无定论，因此，尽管在使用免疫疗法治疗SCLC的患者方面取得了进展，但仍需要大量研究来确定最佳治疗策略和预测性生物标志物，以及为免疫治疗后疾病进展的患者制定有效的治疗策略。

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