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最新数据显示，美国癌症患者的心脏病相关死亡率为10.61/人年，是致命性心脏病死亡率的2.24倍[1]。其中，冠心病是头号杀手（占比42.6%）[2]。在所有癌症患者中，死于心血管疾病（CVD）的主要是前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌和肺癌患者[3]。年龄、肥胖、饮食、缺乏运动等，不仅是CVD的风险因素，也是癌症的风险因素。在癌症治疗前中后，医疗工作者都需及时识别和管理CV风险因素。为此，肿瘤心脏病学（Cardio-oncology）应运而生，这是一门包含如何识别、预防和治疗肿瘤治疗过程中出现的CV并发症的新兴交叉学科[4]，目的是改善癌症患者的预后，延长生存率。
以乳腺癌为例，随着治疗技术的进步，乳腺癌死亡率下降，更多幸存者面临更大的CV风险，这可能和蒽环类药物化疗[5]、ERBB2拮抗剂[6]、乳腺放疗[7]等多模态治疗手段有关。
长期随访试验显示，由于非靶区受到照射，乳腺癌放疗可能增加心脏病风险[10]。比起右侧乳腺癌患者，接受放疗的左侧乳腺癌患者更可能出现严重心脏毒性反应，心脏每受到1Gy的辐射，主要CV事件的概率增加7.4%[11]。
今天，一嘉医课和大家分享一篇近期发表于JAMAOncology上的综述，探讨乳腺癌患者放疗所致心脏病（RIHD）的病生理机制、临床表现、评估诊断、毒性预测模型，以及发病和死亡相关防治策略。
RIHD病生理机制
放疗所致心脏病（RIHD）可能以急性放射性心肌炎的形式出现；但大多数情况下，患者会经历长期慢性纤维化，最终导致室性功能不全或限制性心肌病[7]。尽管RIHD的病生理机制尚不明确，目前已知多个因素都和心脏毒性反应有关，总结如下：
·放疗的早期损伤大多和急慢性炎症性改变有关，后期的毒性效应与氧化应激、炎症都存在关联[12]。多因素介导的内皮细胞损伤会造成大血管和微血管损伤，最终激活炎症反应和动脉粥样硬化[13]。
·细胞凋亡和线粒体功能异常等心肌细胞中的多个信号通道都和RIHD有关[14]。线粒体产生的活性氧和内质网导致的Ca2+释放而形成的恶性循环可能是长期毒性反应的一个因素，最终导致细胞周期停滞[15]。
·微小RNA也会参与调节辐射所致DNA损伤和早衰[16]。
RIHD临床表现、评估和诊断
RIHD临床表现包括一系列综合征：心包疾病（急性和迟发性心包炎、心包积液和限制性心包炎）、冠状动脉疾病、心肌梗死、瓣膜性心脏病和节律失常[17]。
临床症状可能包括：胸痛、气短、外周性水肿、乏力、和心律失常（表1），通常无法和其他病因区分，给临床诊断带来挑战[11,17-21]。
RIHD发病的风险因素包括：暴露于放射的亚结构数量；距离放射的时间间隔；药物使用（如化疗）；其他CV风险因素（如高血压、吸烟状态、BMI较高、血脂异常、糖尿病）[3]。
早诊断可以减少长期损伤，从而降低致死性事件的发生[18]。目前已有多种策略用于识别RIHD。
·三维超声心动图：标准识别手段，有利于形态特征分析和功能指标评估[22]，包括左室射血分数、整体纵向应变、左心室舒张功能、左室充盈压、肺动脉压、右心室功能等[23]。还可以更敏感地监测到心肌超微结构不易发现的细微损伤。
·心脏CT：可以更准确地识别冠状动脉钙化[24]，但无法像超声心动图那样提供心脏结构、瓣膜功能、血液动力学和生理特征等相关信息，且辐射较大，未实现常规应用。
·心脏MRI：可以评估心肌组织特征，及早发现心肌水肿和纤维化[25]。缺点是成本较高。
血液中肌钙蛋白T和N端脑钠肽前体水平的升高是心肌损伤的高度敏感的特异性生物标记[26,27]。根据一项最新研究，术后放疗中纤维化标记物生长刺激表达因子2（ST2）水平的升高，通常伴随着心脏收缩功能进行性恶化[28]。总的来说，RIHD是一个终身风险，需要长期随访评估，但对于放疗后心脏病筛查和监测的方式和频率仍然缺乏明确且权威的建议。
毒性效应预测模型
~年间，有15项主要聚焦乳腺癌放射治疗的随机临床试验公布了在此过程中的心脏毒性比例[7,8,29-38]，共涉及名患者。基于这些研究，有几个RIHD风险预测模型被提出[39]。
同时结合放射剂量和毒性结局是评估心脏毒性风险的基石。虽然目前尚无明确的心脏安全照射剂量上限，但过去几十年中，平均心脏剂量（MHD）一直是用于预测RIHD的重要实用参数。MHD每增加1Gy，主要心脏事件预计增加7.4%[11,39]。
来自牛津大学的早期乳腺癌试验者协作小组（EBCTCG）对乳腺癌治疗方案中的心肺剂量开展了系统综述[40]，对75项试验中随机分配到放疗和非放疗组的共位女性的个体数据进行了元分析，每1GyMHD的心脏病相关超额死亡率比为1.3（95%CI：1.15-1.46;P.）；每1Gy全心剂量的超额死亡率比为0.04（95%CI：0.02-0.06）。其他研究团队发现，MHD每增加1Gy，放疗后9年内冠状动脉疾病的相对风险增加16.5%[41]。
最新的研究提示MHD作为心脏损伤风险评估指标或许已经过时了，它提出了一个新指标：放射剂量与血管等亚结构的比例。另一个可靠参数是：吸收了5Gy及以上放射剂量的左心室体积比例，用这一参数来代替MHD可以更准确地预测急性心脏事件[41]。由于不同剂量对每个心脏亚结构来说会产生不同的病生理结局，因此也可以使用基于解剖剂量分布的正常组织并发症概率模型来预测心血管辐射风险[42]。
RIHD防治策略
心脏剂量和放疗技术
随着临床对放疗相关CVD风险认识的增加，乳腺癌放疗中也在努力降低心脏剂量（heartdose），放疗的风险已经比20年前显著降低，心脏剂量也在减少[43]。
传统上，最常用的全乳放射技术是三维适形放疗（3D-CRT），一些更先进的技术也越来越普遍，比如调强放疗（IMRT）和容积调强放疗（VMAT）。这些更先进的技术通过使用多个激光束和计算机优化，从而提高靶区剂量分布的适形度，减少非靶区的低剂量照射区体积[44]。也提出了一些混合技术（3D-CRT联合IMRT或VMAT）[45]，最简单常用的称作野中野或切线IMRT，可以提高剂量分布均匀性，而不会增加激光束的角度[46,47]。对于复杂病例，多角度IMRT和VMAT技术或可进一步改善均匀性，但在减少心脏剂量方面不一定优于三维适形和野中野等切线技术[46,48-50]。
根据患者解剖、癌症偏侧性、病变是否包含淋巴结区域等因素的差异性，心脏剂量也各不相同[51]。一项关于乳腺放疗研究的系统综述显示，包含内乳链淋巴结的情况下，MHD会增加大约4Gy，但即使使用类似的放疗技术，不同患者的MHD增幅也有很大差别[52]。
关于全心剂量的限制范围，目前仍缺乏共识。用于25次分割、15次或16次分割放疗方案对应的剂量范围需要做一些调整才能适应最新提出的超低分割放疗（5次，每次5.2Gy）[53]。对于加速部分乳腺放射，由于靶区缩小，心脏剂量也相应减少。最近的报道中还包括了冠状动脉左前降支和左心室等心脏亚结构的剂量限制。随着理解的深入以及AI自动靶区勾画等先进工具的普及，会建立更多亚结构的剂量限制[54]。这些剂量限制范围可以发挥指导作用，根据患者的解剖特点和风险因素，既要照顾到靶区覆盖大小，也要尽可能降低危及器官的照射剂量。
呼吸控制，通常叫作“深吸气屏气（deepinspirationbreathhold，DIBH）”，是减少心脏剂量的最常用方法（图1）。深吸气的时候，肺部扩张，心脏和胸壁之间的距离增加，从而减少心脏和肺部的受照剂量同时促进瘤床覆盖[55,56]。对于乳房较大且下垂的患者，俯卧位或侧卧位更好，但这种体位需要专门设备，也增加了患者姿势摆正的难度。DIBH可以用于很多放疗技术，比如IMRT、VMAT和质子束疗法（PBT）。
图1自由呼吸与深吸气屏气的内部解剖学变化。注：这两幅图像代表了相同的乳腺组织，但肺部的膨胀导致心脏（红色轮廓）旋转远离胸壁。请注意，切向辐射束（紫色）在自由呼吸时与心脏相交（因此沉积剂量），但在DIBH中不相交。PBT也可以减少心脏剂量，尤其适用于漏斗胸等特殊患者[58]。但是，PBT会增加皮肤毒性，影响美观，尤其是比较传统的PBT技术[59,60]。PBT技术在过去十年中也有了很大的发展，新兴的PBT设备已经具备先进的强度调节功能（如笔形束扫描）和内置成像引导。这种复杂且昂贵的治疗方式对于乳腺癌的作用需要在未来的临床研究中验证[61,62]。
放疗分割方式的改变也会影响心脏剂量。排除分次剂量的影响，即使是较小的α或β值，低分次分割放疗的心脏剂量也低于传统分割方案，但是否会由此而减少心脏毒性尚不清楚[63]。
精准医学和降阶梯治疗
一些降阶梯治疗方法可以在保持同等疗效的同时降低治疗负担，肿瘤分期和生物学特性是乳腺癌生存结局的重要因素，也是精准医学的基石[64]。对于激素受体阳性、淋巴结阴性65岁及以上低风险早期乳腺癌患者（或存在严重合并症的虚弱患者），在接受辅助性内分泌治疗的情况下，可以考虑省略术后放疗[65]。
在一些国家，中度低分割已经成为了保乳术后全乳放射的标准方案[63]。研究显示，26Gy/5fr（全乳放射总剂量26Gy，分5次照射）的5年后效果与40Gy/15fr相同[53]，因此或有望进一步减少治疗次数。但是，FAST试验[66]中观察到的长期结局并不理想，因此在临床实践中采用5分次分割方案之前还需进一步研究以取得更广泛的共识。
对于一些低风险患者，可以用部分乳腺放疗代替全乳放疗。一些大型3期试验表明，在降低局部复发率方面，部分乳腺放疗的效果并不亚于全乳放疗，而且毒性相似甚至更低[67-70]。对于不同的部分乳腺放疗技术，放疗的物理学特性也不同，会在很大程度上改变剂量分布、照射范围、剂量均匀性和皮肤剂量，这些都可能导致不同的临床结局[71]。为了更精准决策，可以对技术问题、安全性、复发低风险患者其他重要终点（如生活质量）等因素展开具体研究。
药物干预
很多研究都在试图通过生物医学药物来抵消电离辐射的副作用。一些研究表明，他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂和抗氧化剂等药物可以预防RIHD[72,73]。正常组织暴露于辐射后的急性反应期，他汀类药物可以抑制转录因子NF-κB（核因子活化B细胞κ-轻链增强子）的激活[72]；血管紧张素转换酶抑制剂可以阻碍活性氧的产生，减少心肌损伤，同时增加一氧化氮的产生，从而提高缓激肽系统对于血管细胞的保护作用[73]。在照射前给用某些抗氧化剂可以降低心脏毒性。目前正在探索多个治疗靶点，包括抗炎、抗纤维化和抗凋亡介质。盐酸二甲双胍具有抗氧化和抗纤维化属性，可以减少辐射导致的心脏毒性，或可将心脏和冠状动脉的辐射损伤最小化[74]。总的来说，多种药物的效益已经在临床前研究中显现，但这些药物在RIHD患者中的临床应用数据仍非常有限。
小结
除了放疗，乳腺癌治疗中还会经常使用一些已被证明有心脏毒性的药物，如蒽环类化疗和抗ERBB2疗法。同时接受放疗和使用这些药物的患者的心脏心脏风险更高。临床前证据显示，RIHD可能受到PD1轴的调节，放疗中应联合使用PD1阻断剂[75]。
呼吸控制（或称DIBH）是减少心脏照射剂量最实用有效的方法；降阶梯治疗方案可以减少治疗负担，降低危及器官的受照剂量，从而减少晚期CVD并发症。
在选择靶区和放射剂量时，应均衡考虑肿瘤和CV风险因素[4]：对于有些CV风险较高的患者，最终可能需要降低放射剂量和/或缩小靶区范围，如省略内乳淋巴结的放射；而对于其他肿瘤风险较高的患者，为了保证肿瘤学安全性，增加心脏剂量或许也是可以接受的。
对于具有心脏毒性的抗癌治疗，目前已经确立了一些心脏药物预防策略，但常规临床实践中仍缺乏RIHD的可行治疗方案。对于正接受癌症治疗的患者，在降低CV风险因素（血脂、动脉张力、肥胖和糖尿病等）的同时，应这些风险因素和肿瘤预后更精准地制定策略。此外，在乳腺癌患者管理过程中，多学科会诊以及加强放疗相关CV风险认知教育，都很重要。
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