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本临床指南是由西班牙肺癌研究小组/西班牙放射肿瘤学协会（GOECP/SEOR）制定的，旨在对小细胞肺癌（SCLC）的诊断和治疗进行综述。该指南强调治疗模式、放射技术、分割模式和放化疗的最佳时间，同时包括局部复发再照射的主要指征。一、前言小细胞肺癌(SCLC)最早于年发现，其治疗随着时间的推移不断发展，这种发展反映在已发表的随机对照试验(RCT)中。这些试验很好的回答了SCLC化疗方案选择、放疗剂量及介入时机以及脑预防照射（PCI）等诸多问题。表1总结了SCLC治疗的主要临床试验。二、SCLC的诊断与分期1.诊断SCLC确诊时多为晚期，早期CT筛查并没有带来明显获益。鉴于晚期SCLC的高度侵袭性，应尽快作出诊断，但在组织学确诊前不应开始治疗。患者应进行全面的体格检查和全面的血液检查。除非有禁忌，通过强化胸腹CT进行分期，磁共振成像(MRI)来进行颅脑筛查。推荐使用18F-FDGPET/CT检查，其提供了较好的纵隔分期和判断远处转移(肾上腺和骨)，同时有助于优化放疗剂量和靶区勾画。SCLC骨转移常见，如果没有18F-FDGPET/CT检查，则需要进行骨扫描。如果怀疑有骨髓受累，则需要活检。组织学证实一般通过支气管镜、支气管内超声(EBUS)或经食管内镜超声获得。手术或放疗前，所有患者都应进行呼吸功能测试。表2总结了SCLC分期推荐的影像学检查。2.TNM分期SCLC的分期基于VALSG分级系统。同时推荐使用AJCC第8版中描述的TNM分期。局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者的肿瘤局限于半胸(I-III期)，其余SCLC病例都被认为是广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC，IV期)。然而，不同的指南(NCCN/CSCO,ESMO)在胸腔积液、大肿瘤或对侧锁骨上淋巴结转移方面存在差异。如果仅有胸腔或心包积液，但没有查到癌细胞，这些病例应被认为是非转移(M0)。表3和表4总结了SCLC的TNM分期。三、不同分期下的治疗模式1.局限期小细胞肺癌:早期I-IIA(T1-2N0M0)手术:I期(T1-2N0)患者可从手术中获益。这些患者应该通过18F-FDGPET/CT检查进行纵隔分期。手术包括肺叶切除术和纵隔淋巴结清扫术。根据回顾性研究数据，5年总OS约为57%。立体定向体放射治疗:cT1-2N0M0期SCLC不能手术的患者可行放射治疗。NCDB数据库显示，接受立体定向体放疗(SBRT)序贯化疗的患者与同步放化疗的患者的OS没有差异。一项多中心研究报道，SBRT(50Gy/5f)在1年、3年的局控率分别为97.4%，96.1%。中位生存期为17.8个月(1年69.9%和3年34%)，毒性极小(2级肺炎:5.2%)。辅助治疗:手术切除的患者需行辅助化疗。当纵隔淋巴结受累时，应进行放射治疗。图1为辅助放化疗的流程图。2.局限期小细胞肺癌:IIB-IIIC(T3-4N0M0;T1-4N1-3M0)IIB和IIIC期的标准治疗模式是同步放化疗。研究显示：在化疗的基础上联合放疗可以改善LS-SCLC的OS；在同步放化疗的患者中，早期放疗优于晚期放疗；理想情况下，放疗应从第一或第二周期化疗后开始；化疗起始和放疗完成之间的时间间隔越短，OS越好；每天2次放疗（45Gy/30f，bid）的总生存率显著提高，毒性没有差异；BID模式更适合于一般情况好和基线肺功能较好的患者。3.广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）巩固胸部放疗:

在引入免疫疗法之前，ES-SCLC的主要治疗是EP/EC方案化疗，其中位OS为8-13个月。但化疗后有80%的患者存在残留的胸腔内疾病或进展，荟萃分析发现巩固胸部放疗可以延长OS和PFS,食管炎风险略增加。

4.ES-SCLC伴新发脑转移(BM):

脑转移采用全脑放射治疗(WBRT)。对于无症状的患者，推荐全身化疗后WBRT。对于有症状的患者，推荐WBRT联合或不联合全身化疗。在BM个数少的患者中可以考虑采用立体定向放射手术(SRS)配合MRI主动监测，以避免PCI/WBRT;SRS也可以用于治疗新的BM。FIRESCLC研究是一项比较SRS和WBRT的多中心队列研究。在该研究中，尽管WBRT延长了脑进展的时间间隔，但它并没有改善OS。

四、老年患者SCLC的发病率随着年龄的增加而增加，年龄≥70岁的患者约占三分之一。由于老年患者在临床试验中的代表性不足，有关这些患者治疗的数据有限。老年患者的CRT应用受到限制，因为这些患者由于较低的功能储备水平，不能耐受治疗的潜在毒性。一般情况良好的LS-SCLC老年患者可以采用CRT和现代放疗技术，ES-SCLC患者有良好的PS和充分的支持治疗可以耐受标准化疗。五、肿瘤靶区ESTRO/ACROP指南对NSCLC靶区体积描述的建议分类如下:强制(M)，推荐(R);可选(O);和不推荐(D)。其中一些适应症已被用于SCLC的治疗。治疗计划应基于患者在治疗体位下的CT增强扫描，扫描层厚≤3毫米,最好应用4D-CT评估肿瘤体积(GTV)在呼吸周期的位移,或应用主动呼吸控制或呼吸门控方法。原发肿瘤GTV(GTVp)是在CT或18F-FDGPET/CT上可见的肿瘤。淋巴结GTV(GTVn)为化疗前累及的淋巴结(M)。GTVp和GTVn必须分别勾画(O)。肺肿瘤推荐的窗宽窗位(R)为:W=,L=-，纵膈窗W=,L=20。1.局限期小细胞肺癌术后放疗:迄今为止，早期SCLC(N0)的术后放疗(PORT)和序贯化疗并没有显示改善OS。PORT可改善pN2疾病的5年OS，但不能显著改善pN1期OS。临床指南推荐对微观或宏观残留疾病(R1或R2)或pN2+疾病的治疗使用PORT。推荐的靶区为:支气管残端、同侧肺门、术前受累区域、病理阳性区域。LungART试验中提出的用于pN2NSCLC患者的PORT靶区可以应用于SCLC患者。然而，考虑到最近的一项非小细胞肺癌RCT研究的阴性结果，PORT在SCLC治疗中应该谨慎使用。2.根治性放疗：在20世纪80年代，曾有研究确定GTV是否应根据诱导前或诱导后肿瘤体积来划分，现有证据表明OS或复发模式没有明显差异。减小放射野（化疗后的GTV）是一种可以接受的策略。在CONVERT和CALBG/RTOG试验中，GTV亦根据化疗后体积勾画。另一个争议是纵隔和锁骨上淋巴结选择性放疗。Baas等的研究是第一个不采用选择性纵隔照射的研究。照射体积为受累的原发肿瘤及直径≥1cm的淋巴结。在该研究中，16%的患者在放射野出现局部复发。该试验的最新数据报道了2例野外淋巴结复发，9例野内复发。在野外复发中，1例发生在同侧锁骨上窝。纵隔的复发率很低(范围为2%-11%)，超过50%的病例发生在同侧锁骨上窝。在CONVERT试验中，选择性纵隔照射是不允许的。在CALBG/RTOG(NCT)试验中，CTV包括了同侧肺门。3.广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）ES-SCLC中巩固胸部放疗的最佳治疗剂量尚未确定。表5显示了最近研究中使用的剂量。根据ESTRO/ACROP的建议，靶区应包括:化疗后GTVp、肺门区域和纵隔(不仅仅是受累区域)。六、脑预防照射（PCI）ES-SCLCPCI的适应证存在争议。推荐使用标准WBRT。为了保护海马，该结构应按照RTOG图谱在T1加权3D增强MRI上绘制。对于海马保护，CT的层厚应≤1.25-1.3mm，以确保与MRI的正确融合。CTV应定义为全脑减去双侧海马+5mm。为了确定PTV,CTV增加了3-5mm的边缘，以保护头骨的外表，以避免脱发。标准化疗药物穿透血脑屏障的能力有限，60%的患者会在诊断两年内发生BM。Aupérin等人进行了7个临床试验(主要是LS-SCLC)的荟萃分析，发现PCI导致BM绝对减少了25.3%，3年OS改善5.4%。PCI在ES-SCLC患者中的应用存在争议。由于EORTC研究与日本研究结果相悖，因此对PCI在这些患者中的作用提出了质疑。PCI在LS-SCLC中是标准治疗，但一些患者如年龄大于75岁或由于预先存在的疾病而具有神经毒性的高风险因素的患者可以选择MRI密切随访。PCI与几种急性毒性相关，包括脱发、头痛、疲劳，在极少数情况下，还会出现恶心和呕吐。长期后遗症如严重的记忆丧失，智力障碍，甚至痴呆和共济失调(都很罕见)已被报道。慢性神经毒性(CNT)可能与年龄、总剂量高、单次放疗剂量3Gy。在I期SCLC患者中，BM的风险很小，在经手术治疗的pT1-2N0M0期疾病中，PCI似乎没有任何生存益处。因此，对这部分患者可行MRI随访。很少有研究评估PCI对老年患者生存结果的影响。Eaton等发现PCI治疗改善了≥75岁的患者的OS，但对≥80岁的患者没有改善。其他研究表明，年龄在65-70岁以上的患者，尤其是那些有大肿瘤和/或女性患者，即使对CRT反应良好，也不太可能实现OS获益。积极的脑MRI监测在老年患者和那些有功能障碍、既存的神经认知障碍或重大合并症的患者中更可取。PCI相关的神经认知功能退化部分是由海马照射引起的。因此，对保护海马技术进行了评估，在接受WBRT和海马保护治疗的转移性患者中有良好的效果。因此，目前正在进行几个多中心随机对照试验。最新的NCCN指南建议在PCI期间和之后使用美金刚，因为这延迟了接受WBRT治疗的脑转移患者认知功能退化的时间(RTOG)。表6汇总了关于PCI治疗临床试验。七、放疗技术IGRT关于图像引导放射治疗(IGRT)在SCLC中的作用的发表证据有限。一项涉及名SCLC患者的研究发现，接受或不接受IGRT的患者的OS没有显著差异。未报告毒性信息。IMRT在LS-SCLC中，没有比较IMRT和3D-CRT的随机研究。来自回顾性研究的数据表明，OS具有可比性，尽管IMRT与由于食管炎而放置鼻饲管的发生率显著降低相关(5%vs17%)。容积调强（VMAT）包括SCLC患者的IMRT和VMAT之间的剂量学比较研究显示每种技术都有特定的优势，取决于肿瘤的位置。在周围型肿瘤中，VMAT比IMRT肺V5低，而IMRT肺V30低。在中心型肿瘤中，VMAT的V20低于IMRT。质子治疗年发表了第一个关于LS-SCLC质子治疗的前瞻性研究。中位剂量为63.9钴当量(45-66.6)，33-37分割。每天一次[n=18(60.0%)]或每日两次[n=12(40.0%)]。与调强放射治疗相比，质子放射治疗在脊髓、心脏和肺的平均剂量上有统计学上显著的降低，但在食管平均剂量或V20上没有差异。在14个月的中位随访中，局控和1年生存率分别为85%和72%，2年分别为63%和58%。≥3级食管炎和肺炎各1例(3.3%)。2级肺炎和食管炎分别在10%和43%的患者中发生。SABRSABR治疗方案包括60Gy/3f，48Gy/4f，50Gy/5f。40-45Gy(15次)或50-55Gy(20-25次)是近期COVID-19大流行期间的潜在替代治疗方案。八、小细胞肺癌再程放疗很少有关于肺癌再程放疗的研究发表。因此，现有的数据大多来自回顾性研究，在组织学(SCLC和NSCLC)、疾病分期、接受的治疗(放疗之间的时间间隔、剂量、分割、技术、是否使用化疗等)以及用于评估治疗反应的参数方面是高度异质的。再照射尤其适合治疗咯血和上腔静脉综合征，但对呼吸困难疗效较差。建议采用低分割方案，剂量为40Gy(EQD2)。如果患者一般情况较差(PS3)或存在胸外转移，则只应对选定的有症状的患者进行再程放疗。对于有症状的患者或转移性疾病患者，报告的治疗方案为25-37.5Gy/9-15f。总的来说，症状缓解的疗效仅持续约1个月，部分原因可能是这些患者的生存期较短[中位生存期:1.7个月(1.0-4.0)]。如果在中央肿瘤中有重叠区域，慢性毒性的风险更大。中心结构应避免90-Gy的累积剂量。如果首次放射治疗和再次放射治疗之间的时间少于6个月，脊髓剂量应小于50Gy(EQD2)。但是，如果超过6个月，则可使用40-45Gy/20-25f，其安全累积平均剂量为87.4Gy。以下因素与较好的OS相关:KPS70;无症状且无转移性疾病的患者;再程放疗剂量40Gy(EQD2);累积剂量90Gy(EQD2)。良好反应的预测因子是PS、小复发和放疗之间的较长间隔。根据现有的数据，姑息剂量(40Gy)的再程放疗治疗咯血、上腔静脉综合征和肋骨痛等症状是有用的;然而，这项技术只能用于特定的患者。在无症状、无远处疾病和PS良好的患者中，高剂量可改善生活质量和OS。因此，我们建议选择无症状且没有转移性疾病的患者进行根治性放射治疗;在其他情况下，我们建议考虑低分割再程放疗和支持治疗以减少毒性。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇