对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC），靶向治疗发展迅速。那么在进行靶向治疗前，一定需要进行分子标志物检测吗？顾名思义，所谓靶向治疗，就是针对“驱动基因”选择精准治疗药物进行抑制或阻断，进而杀死癌细胞。驱动基因是指那些导致肿瘤快速增殖的基因突变位点，只有在驱动基因阳性时，靶向治疗才更有效果。[1]

美国达纳-法伯癌症研究所洛伊胸腔肿瘤学中心的医学肿瘤学家朱莉娅·罗托（JuliaK.Rotow）在接受媒体OncLive?采访时，讨论了基于液体和组织活检对患者进行分子标志物检测和患者在免疫治疗前进行分子标志物检测的重要性，以及在治疗晚期NSCLC患者时应考虑的其他因素。

医学肿瘤学家朱莉娅·罗托（JuliaK.Rotow）

Q1

对于晚期NSCLC患者，是否建议同时进

行液体和组织活检?

目前，对于肿瘤分子标志物检测的样本类型主要有两种，即基于组织的肿瘤活检或肿瘤细胞学检测和基于液体的检测，这两种方式都各有优势。

基于组织的检测可以通过NGS检测方法使检测Panel更加灵敏和全面。因此，当我们想要确定患者在诊断或治疗耐药后的完整基因组图谱时，基于组织的检测是黄金标准。

当然，基于液体的检测也有许多优势。液体检测是无创的，检测周期通常比组织检测更短。目前，基于游离DNA的检测方法可涵盖当前所有已知可用药的基因变异，以及一些获得性耐药的基因变异。

这两种检测方式在患者治疗过程中都具有重要意义。患者在进行检查时，应包括基于组织的NGS，当然对于许多患者，建议同时进行液体检测。因为时间对于患者来说很重要，液体检测可以更早地获得检测结果，从而制定个体化治疗方案。

Q2

在开始治疗之前等待分子标志物检测的

结果有多重要？

在理想情况下，通过NGS检测获得基因状态数据以及通过PD-L1检测获得免疫状态数据，这将有助于为患者选择更个性化的治疗方法和最理想的一线治疗方案。

当然也有例外，对于腺癌患者或检测可能不太重要但迫切需要开始治疗的患者，有时我们不得不跳过分子标志物检测进行治疗。

Q3

对于某些携带可用药驱动基因变异的晚

期NSCLC患者，为什么免疫疗法不适用？

首先，目前对于大多数没有可用药驱动基因变异的患者，我们选择的标准护理方案包括免疫疗法，该疗法改变了许多患者的护理方案。而对于携带可用药驱动基因变异的患者，免疫治疗不是最佳的一线选择，这类患者对靶向药物会有更好的反应，所以尽可能的使用靶向药物进行治疗。

其次，对于许多携带驱动基因变异的患者，如EGFR突变或ALK重排的年轻、非吸烟患者，免疫治疗的应答率低于普通人群。因此，免疫治疗可能为患者带来较低的获益，这些临床数据仍在研究中。

最后，许多靶向药物联合免疫检查点抑制剂治疗患者产生了一些新的疾病。例如，患者接受EGFR靶向药物联合免疫检查点抑制剂与单药治疗（单独靶向治疗或免疫治疗）相比，肺炎的发病率增高。同样，一些ALK靶向药物联合免疫检查点抑制剂与单药治疗相比，肝炎的发病率增高。

此外，由于免疫药物是基于抗体，因此在治疗后这些药物可能还会在体内循环流通，从而影响免疫系统，这就是所谓的尾部效应。即使是在免疫治疗和靶向治疗的过渡期或在治疗期间没有同时给药，这都可能造成某些疾病的发病风险增高。

Q4

对于需要立即治疗而不能等待分子检测

结果的患者，您是如何着手进行治疗的?

对于这种情况的治疗方法取决于患者从免疫疗法中受益的可能性，携带可用药驱动基因变异的可能性以及临床的紧迫性。我会试图权衡这三个因素来选择适合的疗法用于新确诊患者的第一个治疗周期和确定等待分子检测结果的时间。

对于可用药驱动基因变异发生率很高的患者，如果有可能的话，我会等待分子检测结果。比如年轻、不吸烟的患者相比于吸烟的老年患者更有可能出现典型的EGFR、ALK或ROS1突变。在这些患者中，如果因为临床情况需要立即治疗而被迫进行治疗，我将推迟在第1个治疗周期中加入免疫检查点抑制剂，仅简单的给予铂类双联药物以达到一些疾病控制。这当然是一种超适应症策略，但它可以在开始治疗和安全启动免疫检查点抑制剂之间提供时间上的缓冲。

对于发生率中等的患者，我有时会等待基于液体检测的结果且确保7到10天内就能拿到。如果这些结果是阴性的，那么基于组织的肿瘤活检或肿瘤细胞学检测发现可用药驱动基因变异的概率就很低。如果临床需要进行治疗，我可能会从第1个治疗周期开始进行三联疗法。

Q5

您是否建议对晚期NSCLC患者进行重复

分子检测？

上述讨论了许多通过分子检测获取尽可能多的数据以确保患者在前线治疗时得到最佳的治疗方案。然而，在后线治疗中分子检测也非常重要，尤其是对接受靶向治疗或免疫治疗的患者。重复分子检测是非常重要的，这可以确保我们知道如何为患者选择每一个治疗方案。现如今，许多靶向药物已获批用于后线治疗或在后线临床试验中进行评估且这些临床试验可延迟二线或后线化疗。

Q6

您如何看待未来几年靶向治疗的发展？

某些靶向治疗方案是否会转移到早期肿

瘤的治疗中？

以肺癌为例，目前肺癌的靶向治疗发展非常迅速，已知有7个靶点获批相应的靶向药物。希望不久的将来还会有其他靶点加入该列表中，包括KRASG12C。针对KRASG12C突变的许多药物正在研发中且部分已经在临床试验中。HER外显子插入突变也将成为肺癌中可用药的靶点，包括Enhertu（DS-）（一种抗体药物偶联物）和TAK-（一种靶向HER2的TKI）在内的许多药物已在临床试验中进行评估。

随着靶向治疗的不断发展，患者将会有更多的治疗选择，包括那些根据最初的检测结果看上去没有任何治疗选择的患者。对于这部分患者，之前包括热点突变的小Panel并不足以覆盖所有可用药的靶点。因此，当这些新药可用时，需要回顾这些患者是否需要进行其他的基因检测来寻找靶向用药的机会。

对于早期患者，尤其是根治性治疗方案的患者，免疫治疗和靶向治疗在转移性治疗方面取得了许多进展。这很重要，因为II期和III期肺癌患者复发的风险仍然很高。在这些方面取得的进展使我们有机会改善早期患者的预后。

Q7

是否有特定的临床试验可以进一步推动

晚期NSCLC的精准治疗发展?

在接下来的几年里，我们将看到一些临床试验的结果，这些结果可以帮助我们进一步指导治疗。我们正在进行KRASG12C抑制剂评估的试验。许多临床试验也正在使用免疫治疗和靶向治疗将新辅助疗法和辅助疗法用于NSCLC。

同样，一些试验也在研究将这些疗法用于早期肿瘤患者中。在不久的将来，IMpower[NCT]研究结果有望很快出炉。该研究评估了II期和III期NSCLC患者手术和化疗后使用阿替利珠单抗（Tecentriq）辅助治疗的疗效。据报道，相关数据显示疗效显著。

Q8

您对晚期NSCLC患者的治疗方法是否有

其他需要强调的?

另外一点是关于获得临床试验的途径。对于肺癌患者，标准治疗选择正在迅速改善，但仍有很大的发展空间。如果患者有资格并且愿意入组临床试验，我们可以尝试为他们匹配试验。

还有一点需要强调，当我们治疗晚期NSCLC时，需密切