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年小细胞肺癌NCCN指南基于三期临床试验INT依然建议局限期小细胞肺癌放疗处方剂量为45Gy/1.5Gy×Bid/3w（1类推荐），但两次放疗间隔时间应大于6小时。如使用常规分割指南推荐放疗剂量应达到60-70Gy。对比标准剂量45Gy（Bid）与70Gy/7w的疗效的CALGB/RTOG研究当前正在进行中。欧洲的三期试验CONVERT研究也没有证明66Gy（Qd）比45Gy（Bid）在总生存及治疗毒性上的优势。所以，到目前为止45Gy/1.5Gy×Bid/3w仍然是局限期小细胞肺癌的标准剂量和分割方式。本文将对目前已发表的局限期小细胞肺癌放射治疗的循证医学证据进行一次全面的系统回顾。
Once-DailyRT
MGHTrail
医院（MGH）是全美医院之一。年该院在《IntJRadiatOncolBiolPhys》发表了一项局限期小细胞肺癌放疗剂量探索的回顾性临床研究。研究回顾了年至年在MGH进行放射治疗的84例局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）。其中54例（64%）符合纳入标准，30例（56%）患者死亡，4例（7%）患者失访，存活患者的中位随访时间为42个月。
靶区定义：GTV，原发病灶；CTV，GTV+1.0cm受累淋巴引流区，肺门淋巴结受累的患者CTV包括7、4R、4L区，4L和5区受累的患者CTV包括7、6、4R、2R、2L区，累及2R和2L区的患者CTV包括1R、1L和锁骨上淋巴引流区。
放疗剂量：57Gy（range50-72Gy），常规分割，一天一次。
治疗技术：2D-RT
化疗方案：85%的患者接受了同步放化疗，13%的患者接受了序贯放化疗，94%的患者化疗周期超过4周期。74%的患者为标准的EC方案。
研究结果：mOS为29mo，3yrsLC为78%，2yrsOS为64%，5yrsOS为47%。
研究结论显示，接受大于50Gy放射治疗的LS-SCLC的OS、LC和DFS较历史数据更好，该研究还认为LS-SCLC放疗剂量与疗效呈正相关。
评述：MGH研究为上世纪80年代的一项回顾性研究，采用的放疗技术为2DRT，但研究显现的结果为超高的局控率与较高的总生存，与目前主要局限期小细胞肺癌的研究结果出入较大，研究结果的可信度值得商榷。
CALGB
癌症与白血病B组织（CALGB，CancerandLeukemiaGroupB）在先期的一期研究（CALGB）中已经证实使用56-70Gy常规分割的胸部放疗是安全可耐受的。年CALGB在《IntJRadiatOncolBiolPhys》发表一项前瞻性二期临床研究评价常规分割70Gy胸部放疗与化疗同步治疗LS-SCLC的可行性。
研究设计先给予紫杉醇联合拓扑替康诱导化疗2周期，然后进行EP方案同步放化疗。所有患者经2周期诱导化疗后无进展的患者接受胸部放疗。年3月至年6月期间，63例患者符合入组条件，其中57例（90%）患者接受了胸部放疗，治疗相关死亡1例，28例存活患者的中位随访时间为24.7个月。
靶区定义：GTV，诱导化疗后残留的肺部肿瘤及化疗前受累的纵隔淋巴结；CTV，应包括同侧肺门淋巴结和纵隔3、4、7区，左肺癌应包括纵隔5、6区，当放疗22次后CTV仅包括GTV和同侧肺门淋巴结；PTV，CTV+1cm。
放疗剂量：70Gy/35f。脊髓Dmax＜50Gy，肺V25＜50%，心脏Dmean＜25Gy。
治疗技术：2D-RT/3DCRT
诱导化疗：PTX+Topotecan
PTXmg/m2d1,22
Topotecan1mg/m2d1-5,22-26
同步化疗：EP方案
VP-mg/m2d42-44,64-66,85-87
CBPAUC=5d43,46,85
研究结果：ORR94%，mOS22.4mo（95%CI16.1-∞），2yrsOS48%，2yrsFFS31%。治疗肺毒性有限，3例患者出现3级呼吸困难（5%），无4级肺毒性发生，3/4级血液毒性较常见。
研究结论认为，局部晚期小细胞肺癌接受70Gy常规分割方案放疗安全有效，初步结果令人鼓舞。高剂量常规分割对比加速分割放疗的疗效尚需三期临床试验来验证。
评述：该研究是一项前瞻性的II期研究，70Gy/35f的放疗剂量治疗局限期小细胞肺癌获得了48%的2年生存率，试验结果令人鼓舞，进一步尚需三期试验结果验证。但遗憾的是，到目前为止没有关于70Gy/35f剂量治疗局限期小细胞肺癌的三期临床研究。对比标准剂量45Gy（Bid）与70Gy/7w的疗效的CALGB/RTOG研究当前正在进行中。
Twice-DailyRT
在体外实验中，小细胞肺癌瘤株对小剂量辐射也可表现出明显的辐射敏感性。基础研究发现，小细胞肺癌的剂量-效应曲线显示肿瘤细胞的准阈剂量（Dq）较小，导致曲线肩部不明显，小细胞肺癌瘤株可以被放射线呈近似指数级别的杀灭。相比之下，正常组织的剂量-效应曲线肩部较宽，小剂量辐射则从一定程度上起到保护正常组织的作用。
由于这些原因，多次小剂量放疗在杀灭小细胞肺癌肿瘤细胞的同时也减少了对正常组织的永久性损伤。所以，基于上述辐射生物学的理论，临床上衍生出小细胞肺癌加速超分割的放射治疗模式。
Intergroup
年Andrewa等在《NEnglJMed》杂志上发表他们的一项三期临床研究成果，该研究比较了小细胞肺癌一日两次放疗与一日一次常规放疗的疗效。研究共纳入了例局限期小细胞肺癌患者，随访时间为8年。
靶区定义：Dailyarm和Bidarm两组靶区定义一致，包括大体肿瘤和双侧纵隔及从侧肺门淋巴结，下缘至隆突下5cm或同侧肺门水平，如锁骨上淋巴结未受累则不进行常规照射；PTV=CTV+1-1.5cm。
放疗剂量：（Dailyarm）45Gy/1.8Gy/f×25f；（Bidarm）45Gy/1.5Gybid/30f；对于完成缓解的患者给予PCI：25Gy/10f。
放疗技术：2D-RT
化疗方案：EP方案
DDP60mg/m2d1
VP-mg/m2d1-3
Q3w×4cycles，Dailyarm和Bidarm均从化疗第1天开始放疗
研究结果：Dailyarm和Bidarm的mOS分别为19movs23mo，5yrsOS分别为16%vs26%，3级以上食管炎症发生率分别为27%vs11%（p＜0.）；局部失败率分别为52%vs36%（p=0.06），局部和远处同时失败分别为23%vs6%（p=0.01）。
研究认为4周期EP方案化疗联合每日2次总剂量为45Gy的超分割放疗比常规分割放疗显著提高了小细胞肺癌的5年总生存率（26%）。
评述：Intergroup研究为目前小细胞肺癌加速超分割的标准治疗模式提供了重要的循证医学证据（5年OS：26%；mOS：23个月），但一直以来饱受争议的是该研究对照组放疗总剂量（45Gy）偏低。对比标准剂量45Gy（Bid）与70Gy/7w的疗效的CALGB/RTOG研究当前正在进行中，我们将拭目以待。
NCCTG89-20-52
年NCCTG（NorthCentralCancerTreatmentGroup）在《IntJRadiatOncolBiolPhys》发表了一项三期临床研究（NCCTG89-20-52）结果。该研与Intergroup研究一样探讨小细胞肺癌一日一次与一日两次放疗的疗效。研究共登记入组例局限期小细胞肺癌患者，中位随访时间为7.4年。研究分为两组（Dailyarm和Bidarm），所有患者均先给予3周期EP方案化疗，病情无进展患者（例）接受胸部放疗。
靶区定义：包括化疗后原发肿瘤体积、同侧肺门、纵隔及锁骨上淋巴结，PTV=CTV+2cm（避开解剖边界）；如放疗前疗效评估为CR，则靶区包括同侧肺门、纵隔及锁骨上淋巴结。
放疗剂量：（Dailyarm）50.4Gy/28f；（Split-courseBidarm）DT48Gy/1.5Gybid/32f，16f/2.5-weekbreak/16f；CR患者进行CPI：30Gy/15f；如治疗期间出现脑转移，则给予全脑放疗：30Gy/15f，单发转移灶外扩2cm推量20Gy/10f，多发转移则全脑推量20Gy/10f。
放疗技术：2D-RT
化疗方案：EP方案
DDP30mg/m2d1-3
VP-mg/m2d1-3，cycle1-3
VP-mg/m2d1-3，cycle4-6
cycle1-3为诱导化疗，化疗后病情无进展则给予胸部放疗
cycle4-5为同步化疗
6周期化疗后CR患者接受PCI
研究结果：Dailyarm和Split-courseBidarm两组mOS分别为20.6movs20.6mo，5yrsOS分别为21%vs22%（p=0.68）。两组间疾病进展率（p=0.68）、胸内失败率（p=0.45）、照野内失败率（p=0.62）、远处转移（p=0.82）均无统计学差异。
总体3级及以下毒性（p=0.83）和4级及以上毒性（p=0.95）发生率无统计学差异，Split-courseBidarm中3级及以上食管炎更常见（p=0.05），5级毒性发生率为3%，而Dailyarm为0%（p=0.04）。
研究者认为，虽然该研究未证明每日两次分段放疗较常规放疗的显著优势，但长期生存有获益的趋势，放化疗联合和预防性全脑照射对小细胞肺癌的生存具有积极的影响。
评述：NCCTG89-20-52研究的试验组采用了不符合辐射生物学分段放疗的方法，该研究最终为阴性结果，对于现代放疗临床实践的参考价值意义可能不大。
CONVERT
CONCERT研究团队试图确立局限期小细胞肺癌的标准放化疗方案进行了开放多中心的三期随机研究（CONVERT），研究结果于年发表在《LancetOncol》。该研究共有八个国家的73家医学中心参与，在年4月至年11月期间共入组例局限期小细胞肺癌患者。其中twice-dailyRT组例，once-dailyRT组例，中位随访时间为45个月。
靶区定义：不进行选择性淋巴区域照射
放疗剂量：（twice-daily）45Gy/1.5Gybid/30f；（once-daily）66Gy/2.0Gy/33f
放疗技术：3DCRT
化疗方案：EP方案
DDP75mg/m2d1或25mg/m2d1-3
VP-mg/m2d1-3
Q3w×4-6cycles
放疗在第1周期EP方案化疗第22天开始
CONVERT研究开始前设定once-daily组的2年OS比twice-daily组高12%才被认为具有临床优越性。
研究结果：twice-daily组与once-daily组的mOS分别为30movs25mo（HR=1.18[95%CI0.95-1.45];p=0.14）；2yrsOS分别为56%vs51%（绝对差5.3%，95%CI3.2%-13.7%）。
3-4级最常见副反应（中性粒细胞减少）两组分别为74%vs65%；除了twice-daily组4级中性粒细胞减少明显多于once-daily组（49%vs38%，p=0.05）外，两组间大多数毒性反应相似。两组3-4级食管炎发生率均为19%，3-4级放射性肺炎分别为3%vs2%（p=0.70）。有11例治疗相关死亡（twice-daily组2例，once-daily组8例）。
研究结论认为局限性期小细胞肺癌患者中，每日2次和每日1次同步放化疗的生存结果没有差异，两种方案的毒性相似且低于预期。由于该试验的设计是为了证明每日1次放疗的优越性，而非等效性，故每日2次放疗方案仍为标准治疗。
评述：CONVERT研究中两种治疗方案的生存结果均高于Intergroup研究，每日2次和每日1次放疗2年生存率分别为56%和51%，而Intergroup研究的2年生存率分别为47%和41%。CONVERT研究并不是一项非劣效性研究，而且研究也未进行非劣效性评价，因此不能得出两种方案疗效相同的结论。
MedicineMeta
年Yang等在《Medicine》发表一项局限期小细胞肺癌每日2次放疗比较每日1次高剂量胸部放疗的Meta分析。作者通过搜索PubMed、EMBASE、WebofScience、CochraneLibrary等数据库，共找到5个相关临床研究（2项三期随机研究，3项回顾性研究），共13,患者。
该Meta分析对比了局限期小细胞肺癌twice-dailyRT（45Gy/1.5Gybid/30f）和higher-doseonce-dailyRT（60-72Gy/1.8-2GyQd/6-8wks）两种放疗方法的疗效。
研究结果：twice-dailyRT的1年、2年、5年OS及1年LRFS均较higher-doseonce-dailyRT有显著改善，而两组放射性食管炎和肺炎发生率相似。
最终Meta分析结论，与每日1次的高剂量放疗方案相比，每日2次放疗方案提高了局限期小细胞肺癌患者的疗效，且未增加放疗毒性。
评述：基于现有循证医学证据，以及该Meta分析结果均一致认为每日2次放疗（45Gy/1.5Gybid/30f）为目前局限期非小细胞肺癌的标准放疗方案。
JCOG
目前循证医学证据均支持每日2次的加速超分割放疗联合EP方案为局限期小细胞肺癌的标准治疗方案。有研究显示IriP化疗方案较EP方案显著改善了广泛期小细胞肺癌的生存。日本学者进行了一项三期临床试验，旨在对比局限期小细胞肺癌放化疗中使用IriP方案与EP方案的疗效。该研究年发表在《LancetOncol》。年9月至年10月期间共登记入组例局限期小细胞肺癌患者。
放疗剂量：45Gy/1.5Gybid/30f
化疗方案：EP方案
DDP80mg/m2d1
VP-mg/m2d1-3
Q3w
所有入组患者放疗前给予EP方案诱导化疗1周期
EP方案组患者放疗后无进展则给予3周期巩固化疗
化疗方案：IriP方案
DDP60mg/m2d1
CPT-mg/m2d1,8,15
Q3-4w
IriP方案组患者放疗后无进展则给予3周期巩固化疗
研究结果：联合胸部放疗，EP方案组与IriP方案组mOS分别为3.2ysvs2.8ys（p=0.70）；两组3-4级治疗相关中性粒细胞减少分别为95%vs78%，贫血分别为35%vs39%，血小板减少分别为21%vs5%，粒缺伴分别为17%vs14%，腹泻分别为2%vs10%。
两组均有1例治疗相关不良事件导致死亡(EP方案组为放射性肺炎，IriP方案组为脑梗死)。
研究结论仍然支持4周期EP方案联合每日2次胸部放疗为局限期小细胞肺癌的标准治疗。
评述：IriP方案组与EP方案组完成了3周期巩固化疗的比例分别为86%和90%。所以，依从性不能解释本研究的阴性结果。全剂量的伊立替康被认为不能与放疗联合使用，伊立替康减量的方案联合放疗不太可能改善局限期小细胞肺癌的生存。未来的研究中，需要寻找更具辐射增敏潜力的药物，同时探讨不同放疗分割方式和总剂量是另一种研究的方向。
NorwegianTrial
年3月，来自挪威的Gr?nberg等在《LancetOncol》发表了一项二期随机临床研究。该研究与以往研究的不同之处在于其将局限期小细胞肺癌超分割放疗的总剂量提高至60Gy，再与目前的标准放疗方案比较。
来自挪威、丹麦、瑞典的22个医学中心参与该项研究，年7月8日至年6月6日期间，共有名患者入组，其中名患者被随机分配到60Gy（n=89）或45Gy（n=81）组。主要分析的中位随访时间为49个月。研究主要终点为2年OS，次要终点为OS、ORR、PFS、LC、AE、HRQOL等。
靶区定义：GTV：肺部肿瘤和PET-CT阳性淋巴结，1个周期EP方案化疗后CT扫描所示肿瘤；PTV：GTV+0.5cm，避开骨、大血管、心脏、壁层纵隔胸膜，除非这些结构有侵犯；采用思维CT确定内靶区，否则GTV周边外扩0.8cm，头脚方向外扩1.0cm，GTVnd+0.5cm。
危及器官：双肺、心脏、喉至胃食管交界的食道和脊髓。如危及器官剂量超过限定水平，允许将剂量从60Gy减少至54Gy。
双肺：Dmean≤20Gy，V20＜35%，V5＜65%；
心脏：Dmean≤35-46Gy，V40＜80%，V45＜60%，V60＜30%；
食道：Dmax≤60Gy，Dmean≤34Gy；
臂丛：Dmax≤60Gy。
放疗剂量：（标准剂量）45Gy/1.5Gybid/30f；（试验剂量）60Gy/1.5Gybid/40f；放化疗后有反应的患者给予PCI：25Gy/10f或30Gy/15f；完成1周期EP方案后（d20-28）开始放疗。
化疗方案：EP/EC方案
DDP75mg/m2d1；CBPAUC=5-6d1
VP-mg/m2d1-3
Q3w×4cycles
研究结果：2年后，60Gy组有66名（74.2%[95%CI63.8-82.9]）患者存活，而45Gy组有39名（48.1%[36.9-59.5]）患者存活。即与现有标准放疗相比，60Gy治疗组生存率提高2.09倍（OR=3.09[95%CI1.62-5.89];p=0.）。
其中，60Gy组38名患者发生55例严重不良事件，45Gy组44名患者发生56例严重不良事件。每组均有3例治疗相关死亡（60Gy组有1例中性粒细胞减少热、1例主动脉破裂和1例肺炎；45Gy组有1例血小板出血、1例脑梗死和1例心肌梗死）。
研究结论，与45Gy相比，局限期小细胞肺癌较高的放疗剂量（60Gy）显著改善了生存，且没有增加毒性，每天2次总剂量为60Gy的胸部放疗可以考虑作为现有标准放疗方案的替代方案。
评述：这是首个局限期小细胞肺癌使用高剂量加速超分割与标准方案比较的随机试验，获得了迄今为止最高的2年OS率（74.2%），该研究5年生存结果将在年公布。虽然该项研究仅为二期随机研究，但研究结果对现行标准治疗提出了挑战，进一步验证需要三期随机临床试验。
小结
目前局限期小细胞肺癌的标准治疗方案仍然是EP方案联合加速超分割胸部放疗（45Gy/1.5Gybid/30f）。该标准方案地位的确立主要基于Intergroup和CONVERT研究的结果。45Gy/1.5Gybid/30f方案优于45Gy/1.8Gy/25f，66Gy/2.0Gy/33f方案不优于45Gy/1.5Gybid/30f方案。目前没有45Gy加速超分割放疗方案比较高剂量（70Gy）常规分割放疗方案的三期临床研究，验证二者疗效的CALGB/RTOG三期研究正在进行之中。
局限期小细胞肺癌随机试验数量较少，大多数研究的治疗方案均未被证实优于标准放疗方案。最近一项二期临床研究显示，高剂量加速超分割方案（60Gy/1.5Gybid/40f）2年生存率超过标准方案2倍（74.2%vs48.1%）。该方案是最有希望成为目前标准治疗方案的替代方案之一。
在广泛期小细胞肺癌的研究中，免疫监测点抑制剂显示出生存获益，几个局限期小细胞肺癌免疫治疗的研究也正在进行中。如果这些研究中的某一个研究获得积极的研究结果，那又将对局限期小细胞肺癌放疗的研究增加更多的复杂性。
参考文献
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