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小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌的15%，吸烟与其密切相关。男性的发病率较高，而在过去三十年里，男女性发病率差距正在缩小。

含铂化疗是局限期小细胞肺癌（LD-SCLC）和广泛期小细胞肺癌（ED-SCLC）的标准治疗方案，铂+依托泊苷是首选化疗方案。LD-SCLC的1年和2年生存率分别为58%和21%，ED-SCLC的1年和2年生存率分别为29.4%和7%。本文总结了目前ED-SCLC免疫治疗的相关研究进展及存在的挑战。

SCLC的免疫治疗

经治ED-SCLC患者的治疗及维持治疗策略

基于CheckMate研究以及KEYNOTE-和KEYNOTE-研究的汇总分析，美国食品药品监督管理局（FDA）于年和年分别批准纳武利尤单抗和帕博利珠单抗用于ED-SCLC患者的三线治疗。在CheckMate研究中，与纳武利尤单抗（12%）相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗（22%）虽然产生了较高的缓解率，但联合治疗并没有带来OS获益。探索性分析中，与纳武利尤单抗相比，联合治疗在组织样本肿瘤突变负荷（tTMB）较高患者中的缓解率更高。任意治疗组中，肿瘤细胞PD-L1表达与疗效无关。相比之下，在KEYNOTE-研究中，与PD-L1＜1%患者相比，帕博利珠单抗用于PS-L1≥1%患者时的缓解率更高（33%vs6%），总生存期（OS）（14.9个月vs5.9个月）更优。但是，PD-L1表达并不是三线接受PD-1抑制剂的选择标准。在KEYNOTE-篮子研究中，帕博利珠单抗在所有高tTMB表达（≥10mut/Mb，包括34例SCLC）患者中的疗效较好。基于此，FDA已批准帕博利珠单抗用于高tTMB患者。经治SCLC患者中，关于阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、度伐利尤单抗+tremelimumab的I/II期研究并未显示出有临床意义的结果。同样，III期CheckMate（纳武利尤单抗对比拓扑替康或amrubicin用于复发SCLC患者）并未达到OS、无进展生存期（PFS）和缓解率终点。目前，研究者正在探索诱导化疗后免疫维持治疗用于ED-SCLC患者的疗效。在一项II期研究中，帕博利珠单抗在45例ED-SCLC患者中的疗效有限，而在探索性分析中，PD-L1≥1%的患者疗效更好。此外，3臂III期CheckMate研究并未达到主要终点，也不支持免疫治疗用于SCLC的维持治疗。总之，虽然有强有力的理论支持免疫治疗用于SCLC，并目前研究并不支持无化疗方案用于SCLC。

ED-SCLC一线治疗

免疫治疗（PD-L1/PD-1）+化疗在3项III期临床研究（IMpower、CASPIAN和KEYNOTE-）和两项II期临床研究（REACTION、ECOGACRIN）中得到验证。大多数研究提示，与化疗相比，PD-L1/PD-1+标准化疗可改善患者OS。免疫治疗的加入可使患者OS延长约2个月，可使死亡风险降低约25%。接受免疫联合治疗的SCLC患者1年和2年OS率分别为~50%和~20%。3项III期研究均不允许交叉治疗，化疗组仅5%~10%患者接受后续免疫治疗。其中，IMpower、CASPIAN研究显示，免疫治疗+化疗可改善SCLC患者OS。而KEYNOTE-研究并未达到主要OS终点预设的疗效边界值。基于此，FDA和欧洲药品管理局（EMA）批准阿替利珠单抗+化疗、度伐利尤单抗+化疗用于SCLC患者的一线治疗。IMpower研究和CASPIAN研究类似但也所差异，前者只允许使用卡铂，最多使用4周期，两组均可接受预防性脑照射（PCI）；而CASPIAN研究中，患者可使用顺铂，两治疗组约25%患者接受了顺铂，度伐利尤单抗组患者接受4周期化疗，而对照组可接受6周期化疗（57%患者完成了6周期化疗），仅对照组可接受PCI。两研究均采用了免疫维持治疗。同样，值得注意的是，CASPIAN研究中，与单独化疗相比，度伐利尤单抗可显著改善患者OS（12.9个月vs10.5个月，HR=0.75，P=0.），而度伐利尤单抗+tremelimumab+化疗并未改善OS（10.4个月vs10.5个月，HR=0.82）。REACTION研究将化疗后达到缓解的患者随机分配至帕博利珠单抗+化疗组或化疗组，结果显示出联合组OS的明显改善（虽然交叉率为30%）（12.3个月vs10.4个月，HR=0.73），但未达到PFS主要终点（4.7个月vs5.4个月，HR=0.84）。同样，ECOG-ACRIN研究也未达到免疫+化疗方案改善60%PFS的预设目标。

其他免疫治疗相关研究

目前，在ED-SCLC患者中开展的其他II/III期研究包括：PAVE研究（avelumab+化疗）、NCT（替雷利珠单抗）、NCT（toripalimab）、NCT（HLX-10）、NCT（阿替利珠单抗+trilaciclib）。TIGIT表达于74%的ED-SCLC患者中。III期SKYSCRAPER-02研究正在评估tiragolumab（一种TIGIT抑制剂）+化疗用于ED-SCLC患者的疗效。岩藻糖GM1神经节苷脂(fucosyl-GM1)在75%~90%的SCLC中表达，而在正常组织中很少表达。BMS-首个人源化IgG1抗体，对岩藻糖GM1神经节苷脂具有高度亲和力和特异性。有初步研究发现，BMS-+化疗用于SCLC一线治疗显示出良好的耐受性，目前正在开展探索BMS-+化疗+纳武利尤单抗疗效的II期研究。此外，新型免疫疗法也正在探索中，包括靶向DLL3的CAR-T细胞疗法（AMG）、双特异性T细胞抗体（例如，靶向CD30和DLL3的AMG）。

SCLC免疫治疗的挑战与展望

毫无疑问，免疫治疗策略为ED-SCLC建立了新标准。但目前，免疫治疗在SCLC中的应用仍存诸多挑战。

免疫微环境与亚型

虽然TMB在SCLC中高表达，但其获益程度与非小细胞肺癌（NSCLC）相比有一定差距，可能原因是二者间各组织学类型的差异。NSCLC中PD-L1≥1%患者约占60%；而SCLC中PD-L1≥1%约占15%，而且PD-L1主要表达于免疫细胞（50%）而非肿瘤细胞（6%）。除TMB和PD-L1表达与肿瘤免疫原性相关外，肿瘤微环境也影响免疫原性。SCLC的免疫亚型数据有限，与NSCLC相比，不同免疫类型也可能解释了不同免疫治疗的疗效差异（下图）。图SCLC和NSCLC的免疫微环境更好地了解免疫微环境对于阐明新型免疫治疗策略是必要的。近期，有学者提出了四种主要SCLC亚型，这四种亚型由四种关键转录调控因子(ASCL1[A]、NEUROD1[N]、POU2F3[P]和YAP1[I])表达差异而被区分开来。这种新分型可能对治疗有一定指导意义。

生物标志物

既往研究提示，PD-L1和TMB均不是预测免疫治疗用于SCLC患者疗效的强有力预测因子。对于免疫治疗耐药性的探索也是研究者面临的一大挑战。液体活检可以评估循环肿瘤DNA，可能是疗效预测的替代标记物，其是否可作为探索SCLC耐药机制的有效工具，值得进一步评估。

老年患者、PS评分较差的患者

随机II/III期研究一般纳入中位年龄≤65岁，且状态良好（PS评分为0或1）患者。而在真实世界中，SCLC患者诊断时的中位年龄为71岁，并且老年SCLC患者（≥70岁）占比正逐渐增加；多达三分之一SCLC患者的PS评分为2，15%患者PS评分为3~4；高达60%老年患者的PS评分为2，预后较差。目前正在开展的II期SPACE研究和III期MAURIS研究均纳入了PS评分2分的患者。参考文献RemonJ,AldeaM,BesseB,etal.Smallcelllungcancer:aslightlylessorphandiseaseafterimmunotherapy,AnnalsofOncology(),doi: