郑建晓

医院中西医结合肿瘤科

在非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)患者中，表皮生长因子受体(epithelialgrowthfactorreceptor，EGFR)突变发生率高，在亚裔患者中可达到30-50%，EGFR敏感突变患者中21LR就占到其中的40%。然而，21LR患者的异质性极强，合并突变率较高，对于21LR患者的治疗，学界存在诸多争议对于21LR突变脑转移的患者更加谨慎。对于EGFR突变患者，使用1代或2代EGFR-TKI如吉非替尼、厄洛替尼及埃克替尼治疗，中位无进展时间（PFS）在10月左右。本文通过1例奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性21外显子LR突变脑转移的肺腺癌晚期的临床实践来探讨靶向药物的疗效。

病例介绍

患者女性，65岁，无肿瘤家族史，无吸烟史，无其他系统疾病史。既往史、个人史、家族史皆无特殊。目前神志清，两瞳孔直径3mm，对光反射灵敏，颈软无抵抗，心肺腹未见阳性体征。左侧肢体肌3级（+），右侧肢体肌力及肌张力正常，双侧病理征阴性。

患者年7月因“右肺癌”行手术治疗，术后分期及手术病理不详，未予放化疗进行术后治疗。年1月因左侧肢体乏力查MRI示“右脑转移瘤”，病理示“腺癌转移，CK(+),TTF-1(+);napsina(+),CK7(+),pax8(-)；送检基因检查：EGFR基因21外显子LR突变。”（如图1），期间因患者个人意愿无治疗。年9月复查示脑部肿瘤复发，予两次伽码刀治疗后病情稳定。

图1——基因检测：（-01）EGFR基因21外显子LR突变。

年1月患者出现左侧肢体乏力并逐渐加重，不能持物及站立行走。年2月查“头颅CT：脑部转移瘤复发伴出血”。年2月MRI头颅平扫+增强MR2（如图2）：脑内结节、肿块，考虑MT，脑小血管病。CT头颅平扫CT1：右顶叶占位，结合病史考虑转移瘤大（如图2）。

图2——影像学检查：(/2/18)MRI头颅平扫+增强MR2：脑内结节、肿块，考虑MT，脑小血管病。(/2/21)CT头颅平扫CT1：右顶叶占位，结合病史考虑转移瘤大。

-2-25行奥希替尼80mgqd靶向治疗至今。期间进行多次脑部CT检测对奥希替尼的疗效进行评估，治疗一个半月后，在年4月6日的检测中患者MRI头颅平扫+增强MR2（如图3）对照年2月18日片，右顶叶病灶有所缩小，水肿范围稍缩小，部分缓解（PR）开始持续缓解至今；在年2月18日、年4月6日、年11月21日的MRI头颅平扫+增强MR2对比中（如图4），可以明显的看出来：对照.2.18片，右顶叶病灶有所缩小，水肿范围稍缩小。疾病稳定。

图3——在年4月6日的检测中患者MRI头颅平扫+增强MR2。对照年2月18日片，右顶叶病灶有所缩小，水肿范围稍缩小，PR。图4——在年2月18日、年4月6日、年11月21日的MRI头颅平扫+增强MR2对比中，可以明显的看出来：对照.2.18片，右顶叶病灶有所缩小，水肿范围稍缩小。疗效评价：疾病稳定（SD）

讨论

EGFR突变NSCLC患者中脑转移（包括脑或软脑膜转移）的发生率高达44%,这些患者的预后较差[1]。尽管已经报道了使用第1代或第2代EGFRTKI具有一定疗效[2,3]，但由于药物通过血脑屏障的数量有限，脑或软脑膜转移仍然是治疗NSCLC的主要问题。因此，大约1/3携带EGFR突变的NSCLC患者在治疗期间由于脑和（或）软脑膜转移而发生疾病进展[4]。

奥希替尼是不可逆的第三代EGFR-TKI抑制剂，可同时抑制EGFR敏感突变和EGFR-TM耐药突变，与第一代和第二代EGFR-TKIs相比，其穿透血脑屏障的能力更强，对合并中枢神经系统转移的患者具有很好的疗效。FLAURA研究是一项Ⅲ期临床研究[5-8]，旨在评估奥希替尼作为一线治疗与第1代EGFRTKI（吉非替尼或厄洛替尼）疗效的对比；入组标准是患者属于局部晚期或转移性NSCLC，具有EGFR敏感突变无晚期NSCLC的治疗病史；研究结果显示，奥希替尼的中位PFS显著长于第1代EGFRTKI（18.9个月vs10.2个月）；截至年11月15日，FLAURA研究结果显示奥希替尼的总生存期显著长于第1代EGFRTKI（38.6个月vs31.8个月）；该研究进一步分析CNS全分析集患者的疗效结果显示，奥希替尼组的mPFS显著优于第1代EGFRTKI，mPFS分别为未达到和13.9个月（HR=0.48；95%CI：0.26-0.86；P=0.），奥希替尼组的CNSORR显著高于第1代EGFRTKI（66%vs43%），且奥希替尼组发生CNS进展的事件数，显著低于第1代EGFRTKI。奥希替尼成为迄今为止首个经FDA认定的总生存期为阳性结果的EGFRTKI药物，且对于基线合并CNS转移的患者，奥希替尼是良好的一线治疗选择。

本例患者在因“右肺癌”术后出现脑转移，基因检查显示EGFR基因21外显子LR突变，后给予奥希替尼治疗，脑转移灶缩小，最佳疗效评价为部分缓解（PR）。该病例的额检查结果让临床对于奥希替尼的疗效有了更多的期待。

参考文献：

[1]EichlerAF,KahleKT,WangDL,etal.EGFRmutationstatusandsurvivalafterdiagnosisofbrainmetastasisinnonsmallcelllungcancer.NeuroOncol.Nov;12(11):-9.

[2]HataA,KatakamiN.AfatinibforerlotinibrefractorybrainmetastasesinapatientwithEGFR-mutantnon-smallcelllungcancer:canhigh-affinityTKIsubstituteforhighdoseTKI?.JThoracOncol

.Jul;10(7):e65-6.

[3]LeeE,KeamB,KimDW,etal.Erlotinibversusgefitinibforcontrolofleptomeningealarcinomatosisinnon-small-celllungcancer.JThoracOncol.Aug;8(8):-74.

[4]HeonS,YeapBY,BrittGJ,etal.DevelopmentofcentralnervoussystemmetastasesinpatientswithadvancednonsmallcelllungcancerandsomaticEGFRmutationstreatedwithgefitiniborerlotinib.ClinCancerRes.Dec1;16(23):-82.

[5]Jean-CharlesSoria,etal.OsimertinibinUntreatedEGFR-MutatedAdvancedNon-Small-CellLungCancer.NEnglJMed.;(2),-.

[6]LBA5_PR-Osimertinibvs