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非小细胞肺癌的规范治疗及研究进展（1）非小细胞肺癌的规范治疗及研究进展（2）2.ALK目前关于NSCLC靶向ALK的药物主要有三代：第一代：克唑替尼；第二代：阿来替尼、赛瑞替尼、布加替尼、恩沙替尼；第三代：劳拉替尼;先看一个图，在关于ALK阳性肺癌患者的临床研究中，一线应用一代药物克唑替尼mPFS10.9个月，后续可以通过应用二代药物如赛瑞替尼、恩沙替尼、阿来替尼、布加替尼获得mPFS的延长；一线应用布加替尼mPFS24个月；而一线应用阿来替尼mPFS34.8个月。因此，现在指南关于晚期ALK融合阳性的NSCLC患者一线治疗优先推荐阿来替尼。在ASCENT-4研究中，ALK阳性肺癌患者一线应用赛瑞替尼mg，胃肠道不良反应多，mPFS为16.6个月；ASCENT-6研究同样针对ALK阳性肺癌患者，但赛瑞替尼用法进行调整，其中mg随餐服用分组，亚洲人群3年PFS率58.9%，且胃肠道不良反应也有所下降。因此，赛瑞替尼的用于ALK阳性患者的一线治疗同样具有十分大的潜力。ALK阳性一线应用二代药物恩沙替尼相比克唑替尼（eXalt3研究）同样取得了阳性结果，mPFS25.8个月vs12.7个月，HR0.51。CROWN研究将三代药物劳拉替尼，直接一线应用于ALK阳性肺癌患者，1年PFS率78%，mPFS未达（相比克唑替尼9.3个月），HR0.28，等待研究后续进展结果，提示三代药物不仅可作为耐药后的补救，今后有望作为一线治疗方案。3.ROS1目前ROS1突变靶向治疗推荐使用克唑替尼。主要基于两个临床研究数据，PROFILE和OO，ROS1阳性患者一线应用克唑替尼的ORR分别为72%和71.8%，而mPFS分别为19.2个月和15.9个月。此外，ROS1阳性靶向药物还有恩曲替尼、劳拉替尼等。4.METMET突变或扩增目前在研究药物：赛沃替尼、卡马替尼、Tepotinib。国内II期临床研究（NCT）中应用赛沃替尼治疗MET14外显子跳跃突变的肺肉瘤样癌（PSC）和其他类型NSCLC，PSC患者ORR为50%，DCR为90%，DoR未达；其他NSCLC亚型患者的ORR为48.8%，DCR为95.1%，DoR达到9.6个月，中位PFS达到9.7个月。GEOMETRYmono-1研究：卡马替尼II期单臂临床研究，应用于MET14外显子跳跃突变或者MET扩增的患者，既往治疗组vs初次治疗组：ORR41%vs68%,mDOR9.7月vs12.6月。

VISION研究：TepotinibII期单臂临床研究，应用于MET14外显子跳跃突变的患者，ORR46%，mDoR11月。

5.HER2

关于HER2突变的靶向治疗，主要介绍两个药物：吡咯替尼和DS-。国内的II期单臂临床研究中，吡咯替尼治疗晚期HER2突变接受过化疗后的肺癌患者，ORR30%，mPFS6.9个月，mOS14.4个月，具有良好的治疗效果。DS-是一个抗体偶联药物，又名曲妥珠-德鲁替康，它将HER2抗体与拓扑异构酶I抑制剂喜树碱衍生物偶联。DESTINY-Lung01II期临床研究中，应用DS-治疗晚期HER2突变或者高表达的NSCLC患者，ORR61.9%，mPFS14个月，mDoR7.75个月，mOS未达，数据十分亮眼。6.RET关于RET融合今年FDA批准了两个药物：Selpercatinib和Pralsetinib。在LIBRETTO-（I/II期临床研究）中，Selpercatinb治疗晚期RET融合的NSCLC患者，既往化疗组ORR64%，mPFS16.5m，中位DoR17.5m，11个可测量脑转移患者的中枢OR91%；一线治疗组ORR85%，仍未达到PFS和DoR。ARROW(I/II期临床研究）中，Pralsetinib治疗晚期RET融合的NSCLC患者，初治患者ORR70%,其中DoR≥6m58%，经治患者ORR57%，其中DoR≥6m80%。7.BRAFVE达拉非尼+曲美替尼。关于BRAFVE突变在NCCN指南和CSCO指南推荐级别不同，主要是因为国内研究证据尚不足，因此CSCO指南中I级推荐参考无驱动基因突变的晚期肺癌治疗方案。在II期临床研究（NCT）中，BRAFVE突变的NSCLC患者一线应用达拉非尼+曲美替尼，ORR64%，mPFS10.9个月，mDOR10.4个月。8.NTRK关于NTRK突变主要介绍两个药物：拉罗替尼和恩曲替尼。在I-II期临床试验中应用拉罗替尼治疗NTRK1/2/3突变实体瘤，ORR75%；在1年时研究者评估，71%患者应答持续，55%的患者保持无进展。

STARTRK-2、STARTRK-1和ALKA--三项临床研究，恩曲替尼治疗NTRK融合实体瘤的ORR57.0％，mPFS11.2月，mDoR10.4月，颅内客观反应率50.0％。

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