肺癌是全世界第二大癌症，具有高患病率及致死率，每年约占癌症相关死亡总数的三分之一。非小细胞肺癌（Non-smallcelllungcancer，NSCLC）是肺癌的主要亚型，占所有肺癌病例的85%。表皮生长因子受体（Epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）属于ErbB或HER/ErbB家族，是一种细胞表面受体酪氨酸激酶（Receptortyrosinekinase,RTK）。它包含一个富含半胱氨酸的胞外配体结合结构域，一个包含酪氨酸激酶（Tyrosinekinase,TK）位点的胞内结构域，以及包含自磷酸化位点的C端尾部。EGFR在细胞生存和增殖、迁移、血管生成和细胞死亡的多种细胞信号通路中具有重要作用。EGFR催化结构域的突变会介导更高的激酶活性和配体独立性，如EGFR编码基因中的LR（第21外显子单核苷酸替换）和第19外显子缺失（delE-A），从而导致癌症的开始和进展，NSCLC就是其突变诱发癌症中的一种。当前用于NSCLC一线治疗的是吉非替尼（gefitinib）和厄洛替尼（erlotinib）。但使用这些药物治疗几个月后，NSCLC的细胞出现耐药继发点突变TM。TM突变与其他致癌原性突变相比，增强了对ATP的亲和力，从而导致现有药物不易结合。为了治疗TM突变介导的耐药NSCLC患者，研究人员设计并开发了第二代EGFR-TKIs，以共价的形式结合EGFRATP结合位点上的半胱氨酸（Cys）残基。不幸的是，由于靶向剂量依赖性的毒性和严重的副作用，第二代EGFR抑制剂在临床水平上的疗效有限。考虑到这些问题，研究人员开发出了第三代针对突变体的选择性、不可逆EGFR抑制剂。这些抑制剂大多通过靶向TM突变型EGFR的ATP结合口袋，与Cys形成共价键，克服了TM突变型NSCLC患者的耐药性。尽管初始疗效令人印象深刻，但由于EGFRATP结合口袋边缘出现的CS突变，第三代EGFR-TKIs的敏感性大大降低。目前EGFR第一到第三代抑制剂都是针对EGFR-TK结构域的ATP结合位点设计的，因此，有必要发现结合在其他位点的化合物，以克服TM和CS突变介导的对EGFR-TKIs的耐药性。近年来，第四代EGFR变构抑制剂可以结合ATP结合口袋以外的变构位点，成为突变型NSCLC的一种治疗选择。这些变构抑制剂的初步研究表明，虽然它们单独使用时效果微弱或无效，但联合疗法可以发挥完全的效力。

一、EGFR-TKIs概述

美国范德比尔特大学的斯坦利·科恩因因发现表皮生长因子（EGF）及其受体而获得诺贝尔奖。对能够抑制酪氨酸激酶的分子的研究始于20世纪60年代。迄今为止，研究人员已经设计/发现了四代小分子EGFR-TKIs。厄洛替尼和吉非替尼是第一代EGFR-TKIs药物中最重要的两种，已获美国食品和药物管理局（FDA）批准用于晚期NSCLC患者的治疗。厄洛替尼和吉非替尼能够可逆结合于EGFR的酪氨酸激酶结构域，抑制EGFR的激活及其后续的下游信号通路，但大多数用药患者在治疗几个月后就由于TM突变而对第一代EGFR-TKIs产生耐药性。第二代EGFR-TKIs，如阿法替尼（Afatinib）、达科米替尼（Da