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作者：江悦陈春妮陶燃张智弘

来源：中华病理学杂志,,48(6):-.

摘要

肺癌位居全国乃至全球恶性肿瘤发病率及病死率的首位。近年来，免疫抑制剂的研究取得瞩目的成就，给非小细胞肺癌患者带来了新的希望。该文对近年来非小细胞肺癌中免疫抑制剂标志物PD-1/PD-L1表达及其检测的研究进展进行了综述。

肺癌是中国及世界范围内发病率及病死率最高的肿瘤，非小细胞肺癌（non-small-celllungcancer）是肺癌最常见的病理类型，确诊时多已晚期，预后差。近年来，免疫抑制剂的问世，给非小细胞肺癌患者带来了新的希望。程序性死亡分子（programmedcelldeath，PD）1/程序性死亡配体（programmedcelldeath-ligand，PD-L）1免疫抑制剂通过竞争性的结合免疫细胞表面PD-1位点或肿瘤细胞表面PD-L1位点，破坏负调节信号，恢复免疫细胞活性，杀伤肿瘤细胞，即所谓的免疫检查点疗法（checkpoint-blockadeimmunotherapy）[1]。近年来，阻断PD-1/PD-L1通路的免疫抑制剂相继进入临床。目前，至少有5种免疫抑制剂（nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab、durvalumab和avelumab）[2]已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准，研究发现这类免疫抑制剂对多种恶性肿瘤的治疗有效[3]，尤其对于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌的疗效显著[4]。对于临床用药指导，免疫组织化学检测PD-L1表达水平有助于非小细胞肺癌患者的用药选择。我们对近年来非小细胞肺癌中免疫抑制剂标志物PD-L1表达及其检测的研究进展进行综述。

一、PD-1和PD-L1的结构及其作用

PD-1是由IgV结构域组成的Ⅰ型跨膜糖蛋白，属于Ig超家族的CD28/CTLA-4亚家族，与CTLA-4、CD28同源；PD-1的胞质区含两个酪氨酸残基：位于免疫感受器酪氨酸抑制基序（ITIM）的N端酪氨酸和位于免疫感受器酪氨酸基开关基序（ITSM）的C端酪氨酸[5]。PD-1表达于活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞等，同时也表达于肿瘤浸润淋巴细胞等多种细胞表面[6]。

程序性死亡配体，包括PD-L1和PD-L2，为Ⅰ型跨膜糖蛋白，由典型的IgC和IgV结构域组成，是B7家族分子的成员。PD-L1在静息T淋巴细胞、B淋巴细胞、树突状细胞和巨噬细胞上表达，激活后进一步上调。PD-L1同时也可表达于实质细胞，包括血管内皮细胞和胰岛细胞等[5]；而PD-L2仅在树突状细胞和巨噬细胞上诱导表达[7]。

生理条件下，未激活的T淋巴细胞表面PD-1位点与正常细胞表面PD-L1位点结合，抑制正常细胞的破坏，而在病理环境中，PD-L1（也称为B7-H1或CD），通过结合PD-1和B7.1（CD80），阻断"癌症免疫周期"、抑制T淋巴细胞的活性、迁移、增殖及细胞毒性介质的分泌，阻碍对肿瘤细胞的杀伤[1]，即所谓的免疫逃逸现象。

二、已被批准的药物及其副作用

1．药物：

美国FDA批准pembrolizumab（Keytruda?，默克公司）、nivolumab（Opdivo?，百时美施贵宝）和atezolizumab（Tecentriq?，罗氏公司）这三家公司的PD-1/PD-L1免疫抑制剂用于非小细胞肺癌患者的一线治疗用药，其中，pembrolizumab已被FDA批准用于晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗药物[8]。《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南.1版更新解读》指南推荐单用pembrolizumab或联合使用铂类化疗药物用于治疗PD-L1表达≥50%的非小细胞肺癌患者。已有研究表明，与单纯化疗相比，pembrolizumab联合化疗和培美曲塞治疗的患者中，疗效显著提高[9,10]。

2．副作用及其他相关问题：

PD-1/PD-L1免疫抑制剂相对于化疗及CTLA-4阻断药的使用更为安全[11]。最常见的不良反应有乏力、腹泻、皮肤瘙痒等；少数患者会出现其他内脏器官的病变（包括肝炎、肺炎等）。此外，一些患者在治疗后会出现"假性进展"[12]及"爆发进展"[13]等问题。

三、影响免疫抑制剂疗效的生物指标

1．PD-L1的表达：

研究表明，PD-L1表达水平越高，抑制剂疗效越显著[3,14,15]。

2．肿瘤基因突变负荷：

在CheckMateⅢ期临床试验的高肿瘤基因突变负荷亚组中发现，nivolumab组与化疗组的缓解率相比显著增高（分别为47%，28%），无进展生存期明显延长（分别为9.7和5.8个月）[15]。

3．肿瘤浸润淋巴细胞：

有研究表明，肺癌患者的预后与肿瘤浸润淋巴细胞中PD-1和肿瘤细胞上PD-L1的表达水平呈正相关性[16]。

四、PD-L1检测抗体

目前常见有4种抗体（包括28-8、22C3、SP、SP）来测定PD-L1的表达。在非小细胞肺癌治疗中，每种抑制剂均有对应的检测抗体（表1）。年，FDA批准了22C3检测作为pembrolizumab使用的辅助诊断方法，28-8抗体染色分析和SP检测分别作为nivolumab和atezolizumab的辅助诊断手段，SP用于durvalumab的补充诊断。

表1

5类PD-1/PD-L1免疫抑制剂特点[17]

FDA批准的4个伴随/补充诊断PD-L1单抗抗体：28-8、22C3、SP、SP，目前已用于PD-L1表达水平的免疫组织化学检测。这4种抗体中，除SP抗原位点在胞内区外，其他3种（28-8、22C3和SP）抗原结合位点均在PD-L1胞外区，但免疫组织化学染色的阳性表达部位均位于细胞膜上[18]。

22C3抗体染色肿瘤组织，以任意膜染色强度（≥1%）为阳性指标，根据肿瘤比例评分（TPS）的3个等级（TPS1%：PD-L1不表达；TPS1%~49%：PD-L1低表达；TPS≥50%：PD-L1高表达）作为pembrolizumab的用药指标。TPS≥1%且受过治疗的患者用于二线治疗；TPS≥50%且未经治疗的患者，作为一线用药[19,20]。对于28-8抗体检测出的TPS≥1%、5%和10%的患者推荐使用nivolumab[20]。而SP染色中，除了需要评估肿瘤细胞的染色情况，还需要检测免疫细胞的染色。对肿瘤细胞≥50%或免疫细胞≥10%的患者，推荐使用atezolizumab[21]。SP抗体染色作为pembrolizumab的伴随诊断时，TPS≥50%的患者推荐一线治疗，而TPS≥1%的患者则为二线治疗[21,22,23]。

PD-1/PD-L1抑制剂在临床应用中，抗体类型、检测平台及判读标准有所不同，PD-L1表达水平及阈值的划定存在较强的主观性，其结果影响着临床用药的决策，从而影响药物的疗效及患者的生存率。

目前已有多家机构研究这些抗体的一致性，具有代表的蓝印计划的Ⅰ期实验（BP1）[8]和Ⅱ期实验（BP2）[2]、Scheel等[24]对28-8、22C3、SP和SP检测试剂的对比研究、Ratcliffe等[25]对份非小细胞肺癌的分析比对，发现28-8、22C3、SP和SP这4种抗体的敏感性存在差异，SP较低，其他几个抗体结果一致性极高[26]，判读结果互换性强，但尚未有足够的临床数据来证实这些抗体之间的交叉预测对PD-1/PD-L1抑制剂疗效的影响。

五、PD-L1的表达与组织类型及基因突变的关系

1．与组织类型的关系：

已有部分关于PD-L1的表达水平与组织类型之间的关系报道，如Janzic等[27]的研究发现当TPS≥5%时，鳞癌比腺癌的表达比例高；Cooper等[28]界定TPS≥50%时鳞癌的表达率（8%）比腺癌的表达率（5%）高；同样，在Miyazawa等[29]研究中称，其实验中界定TPS≥1%时，鳞癌比腺癌高。

2．与基因突变的关系：

目前，大部分学者认为肺癌是一组与癌症驱动基因突变相关的疾病[30]。近年来，对于非小细胞肺癌患者的治疗除了免疫治疗，还有靶向治疗模式，这是针对表皮生长因子受体（EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）等致癌驱动因子的突变而进行治疗的一种手段。有文献报道称非小细胞肺癌中PD-L1的表达水平与EGFR突变、EML4-ALK融合基因等驱动突变有关。在Chen等[31]的研究中证明非小细胞肺癌细胞系中，突变型EGFR中PD-L1的表达明显高于野生型EGFR；D′Incecco等[32]分析PD-L1阳性表达与EGFR基因突变存在相关性，且在PD-L1阳性表达的患者中使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI），疗效显著；Hong等[33]发现EML4-ALK融合基因的过表达可诱导PD-L1的表达，并诱导T细胞凋亡，而TKI可以逆转这一过程。

六、展望

年中国临床肿瘤学会学术会议中，曹雪涛教授提出"寻找抗原、预测疗效、提高疗效"为免疫治疗三大趋势。但临床应用仍存在一些问题：（1）抗体的检测仍以免疫组织化学检测为主，检测试剂类型及其相应检测平台成为首要问题；判读标准及阈值划定与预后相关性缺乏明确定义；（2）肿瘤内和肿瘤间、新鲜标本和存档标本、原发灶和转移灶等不同组织来源对抗体表达是否存在影响等。这些问题需要在不断研究与探讨中总结规律，选择出临床适合的用药方案，为规范化治疗非小细胞肺癌提供指导意见。