既往研究显示EGFR+RB1+TP53共突变（以下简称三突变）的非小细胞肺癌易转化为小细胞肺癌，美国纪念斯隆.医院有一项回顾性研究显示：

5%的肺癌患者存在三突变，在三突变的肺腺癌患者中，18%会转化为小细胞肺癌。

不管有没有转化小细胞肺癌，三突变患者初始EGFR靶向治疗持续时间较短，只有9.3个月，明显短于EGFR+TP53共突变或单纯EGFR突变患者。

三突变患者的中位总生存期为29.1个月，与EGFR+TP53共突变或单纯EGFR突变患者相比也有缩短的趋势。

此外三突变患者中AID/APOBEC高频突变和全基因组倍增的患者更易出现小细胞肺癌转化。

EGFR+RB1+TP53共突变，不吸烟也会得小细胞肺癌

研究人员从例肺癌患者中检测出43例EGFR+RB1+TP53共突变（以下简称三突变）患者，其中EGFR突变包含LR突变、19外显子缺失突变、SI/GC突变以及?LQ突变。

这些患者全部是有远处转移的晚期患者。

在EGFR+RB1突变患者中，只有11例是TP53野生型（11/54），而这些TP53野生型的EGFR+RB1共突变患者全部没有出现小细胞肺癌转化或PTEN缺失。

4例三突变患者（9%）确诊时即为小细胞肺癌，全部为非吸烟者，相对年轻（中位年龄55岁）。

其余39例三突变患者确诊时为肺腺癌，其中7例（18%）病程中转化为小细胞肺癌，从开始靶向治疗至小细胞肺癌转化的中位时间为1.1年。患者是否吸烟与是否转化为小细胞肺癌无关。

28例（65%）三突变患者有脑转移，其中18例确诊时即有脑转移，10例在病程中出现脑转移，从确诊晚期肺癌至出现脑转移的中位时间为2年。

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EGFR+RB1+TP53共突变，靶向治疗效果差

39例三突变肺腺癌患者都接受了靶向治疗，多数是厄洛替尼治疗(65%)，此外还有吉非替尼、阿法替尼和奥希替尼治疗。

基因检测后初始接受靶向治疗的三突变肺腺癌患者（20例），不论是否转化为小细胞肺癌，总体的终止初始靶向治疗的中位时间为9.5个月，相比EGFR+TP53共突变患者的12.3个月和单纯EGFR突变患者的36.6个月明显缩短。

上述初始靶向治疗的三突变患者的中位总生存期为29.1个月，相比EGFR+TP53共突变患者的40.8个月和单纯EGFR突变患者的56.4个月有缩短趋势。

未出现小细胞肺癌转化的三突变患者TM和EGFR扩增检出率相对未出现小细胞肺癌的三突变患者以及非三突变EGFR突变患者都要低，提示出现小细胞肺癌转化的三突变肿瘤相对不依赖于EGFR通路，靶向治疗效果也较差。

图一：A为初始靶向治疗终止时间曲线图，B为总生存期曲线图

哪些三突变患者更容易转化为小细胞肺癌？

虽然三突变患者更容易出现小细胞肺癌转化，但毕竟还有很多患者没有出现小细胞肺癌转化。那出现小细胞肺癌转化的三突变患者基因有什么特点？

研究人员对患者的基因进行详细检查，发现最终发生小细胞肺癌转化的三突变患者中多数有AID/APOBEC高频突变和全基因组扩增（WGD），即使在转化前的样本也能检测出AID/APOBEC高频突变和全基因组扩增。

AID/APOBEC高频突变和全基因组扩增增加了染色体的不稳定性，有可能促进了小细胞肺癌转化。

基因检测全面，治疗才能精准

越来越多研究显示EGFR突变的患者异质性也很大，所以我们看到有些患者靶向治疗持续时间长达3-5年，而有些患者只有几个月，差异巨大的原因可能是患者的基因特征，仅仅检测几个驱动基因不能反映患者基因特征的全貌，也就无法为患者提供更精准的个体化治疗。

因此在确诊时进行全面的基因检测将为后续的治疗提供更好的指导。

参考资料：

MichalOffintal.ConcurrntRB1andTP53AltrationsDfinaSubstofEGFR-MutantLungCancrsatriskforHistologicTransformationandInfriorClinicalOut