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DipeshUprety,MD*

肺叶切除加系统性淋巴结清扫的解剖性手术切除仍然是可切除非小细胞肺癌的主要治疗方式。术后，这些患者经常接受以顺铂为基础的辅助化疗。辅助化疗治疗放射学上不可见的微转移，防止远处扩散，从而提高治愈率。大多数疾病复发都发生在这一人群中，事实也支持了这一理论。一份包括来自5个随机试验的名肺癌患者的术后辅助顺铂的荟萃分析，说使用辅助化疗的5年总生存率(OS)的绝对获益为5.4%。

OS是在辅助环境下评估化疗效果的公认标准终点，但需要长期随访。无病生存期(DFS)，定义为从随机化到疾病复发或死亡的时间，越来越受欢迎，经常被用作OS的替代品。Mauguen等人进行的荟萃分析包括来自24个试验的名患者，报告称在接受辅助化疗并接受或不接受放射治疗的非小细胞肺癌患者中，DFS和OS之间有很强的相关性，这表明DFS是OS的有效替代终点。然而，这些数据仅对细胞毒性化疗有效。缺乏用于靶向治疗的DFS数据。事实上，CTONG试验，正如后面详细讨论的那样，报告了在辅助环境下口服吉非替尼比化疗有DFS获益，这并没有转化为OS益处。

不同的随机3期研究已经报道，在有淋巴结转移的患者中，基于顺铂的辅助化疗(顺铂加长春花碱或依托泊苷)对OS有明确的获益。对于较大的肿瘤(大小为4cm)而无淋巴结转移的患者，关于辅助化疗对生存率的有利影响的数据并不一致。因此，这一患者群体的化疗应该在个案的基础上加以考虑。

如前所述，辅助化疗对OS的绝对益处不大。因此，在过去的十年中，已经进行了大量的研究(表1)，在早期非小细胞肺癌中使用EGFR抑制剂治疗具有EGFR突变的NSCLC，这是最常见的可操作的驱动突变。Goss等人进行了一项双盲、安慰剂对照的3期研究，其中IB至IIIA期非小细胞肺癌患者在接受手术切除后随机接受吉非替尼或安慰剂治疗。根据研究设计，辅助化疗不是强制性的，只有17%的患者接受了辅助化疗。尽管这项研究出于安全考虑而提前结束，但它显示，在中位数4.7年的随访中，包括EGFR突变亚组在内的两个治疗组之间的OS没有差异。然而，只有15名患者已知存在EGFR突变，因此无法得出任何确切的结论。同样，放射研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验，包括免疫组化检测EGFR阳性或荧光原位杂交检测EGFR扩增阳性的IB-IIIA期NSCLC患者。患者以2比1的方式随机接受厄洛替尼或安慰剂治疗2年。研究表明，辅助剂厄洛替尼并不能改善DFS。在一组增敏EGFR突变的患者中(n＝)，尽管DFS支持厄洛替尼组(危险比[HR]＝0.61，95%可信区间[CI]：0.38-0.98)，但由于等级分析，这一结果被认为没有统计学意义。选择的研究是一项开放标签的单臂2期研究，包括切除IA期至IIIA期EGFR突变的非小细胞肺癌患者。在接受标准辅助化疗(如果根据分期需要)加或不加放疗后，患者接受2年的辅助性口服厄洛替尼(Erlotinib)。这项研究显示，与历史对照相比，2年的DFS更好。10CTONG试验是一项3期试验，该试验将EGFR突变的II期至IIIA(N1-N2)非小细胞肺癌患者在手术切除后随机分为吉非替尼或顺铂化疗组。中位随访时间为36.5月，研究显示口服吉非替尼的患者中位无病生存时间明显延长(28.7mo比18.0mo；Hr?0.60，95%CI：0..87，p.0.)。然而，佐剂吉非替尼的这种益处在进一步的随访中并没有转化为OS益处。综上所述，这些研究表明，第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，如果用于EGFR突变的NSCLC的佐剂设置，充其量可能会改善DFS。然而，他们未能说明OS的改善，这表明这些肿瘤在早期可能并不完全依赖于致癌驱动基因突变。奥西莫替尼是第三代不可逆转的EGFRTKI，与第一代EGFRTKI相比，在转移环境中显示出更好的生存益处。考虑到它在转移性环境中的优越结果，从概念上讲，在辅助环境中测试它的有效性是有意义的。但我们必须非常谨慎地接受这样的假设，即在转移环境中起作用的治疗方案也应该在早期疾病中起作用，这可能并不总是正确的。例如，抗EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗经常与以5-氟尿嘧啶(5-FU)为基础的化疗(亚叶酸、5-FU和奥沙利铂[FOLFOX]或亚叶酸钙、5-FU和奥沙利铂的组合)联合用于治疗转移的野生型左侧结肠癌。然而，在辅助治疗中不推荐使用含西妥昔单抗的方案，因为与辅助治疗中的FOLFOX相比，将其与基于5-FU的治疗(FOLFOX)相结合并不会导致DFS的改善。

Wu等人最近报道了ADAURA试验的结果，这是一项3期研究，在接受标准治疗(手术±化疗)后，将可切除的IB期到IIIAEGFR突变NSCLC的患者随机服用奥西莫替尼或安慰剂3年。总体而言，这项研究设计得很好。然而，使用3年口服奥西莫替尼的原因并不完全清楚。此外，没有报道接受广泛分期的患者的比例，包括脑部磁共振成像和正电子发射断层扫描/计算机断层扫描。在24个月时，研究显示，对于II-IIIA期疾病的患者，奥西莫替尼组和安慰剂组的2年DFS分别为90%和44%(HR?0.17，99.06%CI：0.11-0.26)。

这项试验提出了几个问题，这些问题需要在常规使用奥西莫替尼作为EGFR突变NSCLC的标准辅助治疗之前得到解决。首先，ADAURA试验的结果是否符合辅助治疗的目标？辅助治疗的目的是根除微转移疾病，从而提高治愈率和OS。作为主要终点的DFS没有解决这个问题。根据以前的研究，我们已经知道奥西莫替尼可能会改善DFS。此外，作为终点的DFS测量仅基于放射学损伤，不考虑微转移疾病。如前所述，DFS可能不是目标代理操作系统的有效代理。完全有可能的是，通过提供早期奥西莫替尼治疗，我们可能已经延迟了显微镜下的疾病进展时间，直到肿瘤大到足以在扫描中看到，而不一定能治愈疾病。其次，口服奥西莫替尼3年确实存在毒性风险。ADAURA报告了46%的患者服用奥西莫替尼的不良事件。虽然3级或4级不良事件的发生数量较少，但对于连续3年每天接受TKI治疗的患者来说，更重要的是毒性持续时间。即使是1级或2级的不良事件，如持续3年的腹泻、皮疹、恶心和口腔溃疡，也会非常令人痛苦，并可能对生活质量产生重大影响。第三，奥西莫替尼相当昂贵，自付费用可能相当高，并可能导致重大的经济负担。例如，在美国，80毫克奥西替尼的平均批发价约为每片美元。尽管成本永远不会成为制定利用管理政策的主要原因，但从公共卫生资源利用的角度来看，在相当多的患者身上使用每月成本超过18,美元、持续3年的药物也是不合理的，而没有任何证据表明它确实可以提高生存率。因此，我们应该非常准确地将ADAURA试验的结果提供给我们的患者，因为奥西替尼不一定会让他们“活得更长”，只会让他们“活得更长，而不会出现放射学进展”，而且这也是以增加毒性和经济负担为代价的。因此，基于这些论点，我们应该等待OS结果确认真正的临床益处，然后再将奥西替尼引入我们的临床辅助治疗环境中。

表1.在NSCLC的辅助治疗中使用EGFR抑制剂的前瞻性研究总结

免疫组化(1%染色)和/或FISH(EGFR扩增[10%的肿瘤细胞中EGFR基因与染色体的比例为2-15个EGFR基因拷贝的比率]或高多态性[40%的肿瘤细胞中有4个EGFR基因拷贝])。

AdCT，辅助化疗；chemo，化疗；DFS，无病生存期；EGFRm，EGFR突变体；FISH，荧光原位杂交；IHC，免疫组织化学；NR，未报道；OS，总生存期。

参考文献

1.PignonJP,TribodetH,ScagliottiGV,etal.Lungadjuvantcisplatinevaluation:apooledanalysisbytheLACECollaborativeGroup.JClinOncol.;26:–.

2.MauguenA,PignonJP,BurdettS,etal.Surrogateendpointsforoverallsurvivalinchemotherapyandradiotherapytrialsinoperableandlocallyadvancedlungcancer:are-analysisofmeta-analysesofindividualpatients’data.LancetOncol.;14:–.

3.WuYL,ZhongW,WangQ,etal.CTONG:adjuvantgefitinibversuschemotherapyforresectedN1-N2NSCLCwithEGFRmutation—finaloverallsurvivalanalysisoftherandomizedphaseIIItrial1analysisoftherandomizedphaseIIItrial.JClinOncol.;38(suppl15):–.

4.ButtsCA,DingK,SeymourL,etal.RandomizedphaseIIItrialofvinorelbinepluscisplatin