赵忠祥患鳞状细胞癌去世，从发现癌细胞扩散到去世不到1个月，这种癌为什么如此凶险？一文读懂鳞状细胞癌！

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先说一下：原发灶不明的鳞状细胞癌引言原发灶不明的癌症(cancerofunknownprimarysite,CUP)是一种相对常见的临床疾病，占所有浸润性癌症的4%-5%[1]。此类肿瘤来源于多种原发灶，生物学表现各异。鳞状细胞癌(squamouscellcarcinoma,SCC)在所有CUP中约占5%。(参见“原发灶不明癌的分类和管理概述”)

对于一些符合某些临床综合征的原发灶不明的SCC患者，尤其是颈部或腹股沟淋巴结受累的患者，现有一些有效的治疗方法。因此，在开始治疗前必须对这些患者进行适当的评估。

●颈部淋巴结是SCC最常见的转移部位。若颈部上段或中段淋巴结受累，则患者可能存在头颈部原发癌。而颈部下段淋巴结受累时，应该怀疑为肺部原发癌。

●累及腹股沟淋巴结且原发灶不明的SCC，一般来源于肛门生殖器的原发恶性肿瘤。部分此类患者通过针对其原发性肿瘤的局部区域治疗可能治愈。

本文将总结原发灶不明SCC患者的诊断和治疗，不包括推测原发灶位于头颈部的患者。原发灶不明的头颈部SCC的评估和治疗详见其他专题。(参见“原发灶不明的头颈部鳞状细胞癌”)

颈部上段或中段淋巴结有颈部上段或中段淋巴结转移的患者通常为中老年人，且许多患者有大量吸烟和/或饮酒史。另一部分患者(约25%)存在人乳头瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)相关癌症[2,3]，此类患者有饮酒史的可能性更低，并且其原发灶(若能确定)位于口咽部。

应怀疑原发性肿瘤位于头颈部区域，并将其作为初始诊断性评估的重点。此类患者的诊断性评估及随后的治疗详见其他专题。(参见“原发灶不明的头颈部鳞状细胞癌”和“人乳头瘤病毒相关头颈癌”)

颈部下段或锁骨上淋巴结若发生颈部下段或锁骨上淋巴结转移，则应怀疑存在原发性肺癌，但也有可能是头颈部原发癌。如果胸片和头颈部检查均无法确定原发灶，则需要行纤维光学支气管镜检查。

如果纤维光学支气管镜检查发现原发性支气管肺癌，则其治疗方法与晚期非小细胞肺癌相同。(参见“肺癌初始评估、治疗和预后概述”)

若未发现原发灶，则患者结局较差。尽管如此，对于锁骨以下未发现病灶的患者，我们应采取与颈部上段淋巴结转移患者相同的治疗方法，因为偶有患者会因此获得较长的无病生存期。

腹股沟淋巴结转移绝大多数发生腹股沟淋巴结转移的SCC患者都可以在生殖器或肛门直肠区域(包括周围皮肤)发现原发灶。

●对于女性患者，必须仔细检查其外阴、阴道及宫颈，并对任何可疑部位进行活检。

●对于男性患者，应仔细检查其阴茎。

●无论是男性还是女性，都应进行直肠指检和肛门镜检查，以排除肛门直肠病变。

对这些患者而言，确定原发灶十分重要，因为原发癌位于肛门生殖器区域的患者，即使肿瘤已扩散至区域淋巴结，也有可能治愈。对于个别没有发现原发灶的患者，采用腹股沟淋巴结切除术联合或不联合术后放疗，有时也会实现长期生存[4]。

尽管关于这种不常见患者群体的治疗经验有限，但对其他源于该区域(即宫颈、肛门和膀胱)的癌症采用化疗联合放疗已经获得成功，提示该疗法可能有用。

其他转移部位颈部或腹股沟淋巴结以外区域的转移性SCC通常提示转移灶来源于原发性肺癌，但也可能源于原发性皮肤癌和宫颈癌。如果其他临床特征提示可能存在肺癌，则应考虑行胸部CT和纤维光学支气管镜检查。如果经肿瘤分子分类分析预测存在肺癌，则应评估更多的肺癌分子标志物，如程序性死亡配体1(programmeddeath-ligand1,PD-L1)，并用于指导治疗。此外，对于肿瘤包含腺癌成分的所有患者，即使其肿瘤的组织学为混合型，也需分析EGFR、ALK和ROS1。对于体能状态良好且无可靶向分子改变的患者，可考虑使用治疗非小细胞肺癌的化疗方案。(参见“晚期非小细胞肺癌的全身性化疗”)

应该对诊断为低分化SCC的患者进行仔细评估，特别是其他临床特征不太符合肺癌典型表现时，如患者较年轻、不吸烟及转移部位不常见。这一组织学诊断所依据的组织学标准有时并不充分，并且可能会将应考虑其他诊断的低分化癌患者纳入在内。因此，对于此类患者，应考虑采取免疫组化染色、基因表达分析(肿瘤分子分类分析)或电子显微镜检查等手段进行进一步病理评估。若诊断仍不明确，则应考虑尝试性给予针对低分化癌的经验性化疗。

NUT中线癌NUT中线癌是一种低分化、侵袭性肿瘤，约有1/2的病例存在不同程度的鳞状分化。这类肿瘤的界定依据是存在NUT基因染色体重排，它们具有独特的临床表现和临床病程分类[5,6]。(参见“原发灶不明的低分化癌”，关于‘NUT中线癌’一节)

总结与推荐对于隐匿性鳞状细胞癌(SCC)患者，初始诊断评估时应尝试确定原发部位，这样能为优化治疗奠定基础。初始诊断评估的依据是疾病累及的部位：

●对于存在颈部上段或中段淋巴结转移且没有明显原发灶的SCC患者，诊断评估的重点应为发现隐匿的头颈部原发灶。若未发现原发灶，此类患者应按照局部晚期头颈部癌症的疗法进行治疗，而不是采用经验性化疗。(参见“原发灶不明的头颈部鳞状细胞癌”)

●对于存在颈部下段或锁骨上淋巴结转移的SCC患者，初始评估时应寻找隐匿的肺部和头颈部原发灶。对于原发灶不能确定的患者，我们建议按照隐匿性头颈部肿瘤的疗法进行治疗，而不是采用经验性化疗(Grade2B)。(参见上文‘颈部下段或锁骨上淋巴结’)

●对于发生腹股沟淋巴结转移的SCC患者，应着重检查是否存在肛门生殖器原发肿瘤，其在大多数病例中均可发现。对于个别没有发现原发灶的患者，我们建议采用腹股沟淋巴结切除术联合或不联合术后放疗，而不是采用经验性化疗(Grade2B)。(参见上文‘腹股沟淋巴结转移’)

●起源于其他部位的SCC较为罕见。其中大多数患者具有隐匿的肺部原发灶，但也有个别患者的原发灶位于皮肤或宫颈。如果经肿瘤分子分类分析预测存在肺癌，则应评估更多的肺癌分子标志物，如程序性死亡配体1(PD-L1)，并用于指导治疗。此外，对于肿瘤包含腺癌成分的所有患者，即使其肿瘤的组织学为混合型，也需分析EGFR、ALK和ROS1。对于无可靶向分子改变的患者，我们建议使用对非小细胞肺癌有效的经验性化疗方案(Grade2C)。(参见上文‘其他转移部位’)

附件1：

原发灶不明癌的分类和管理概述

引言原发灶不明癌(cancerofunknownprimarysite,CUP)是一种相对常见的临床疾病，占所有浸润性癌的4%-5%[1]。该类肿瘤来源于多种原发灶，生物学表现各异。这种异质性给临床研究的设计和解读带来了困难。

CUP患者通常表现出转移相关症状。初步诊断性检查，包括体格检查、实验室检查和影像学检查，往往不能确定原发灶。

根据初始活检标本的光镜下检查结果，可将患者初步分为4类。该分类可用于指导进一步评估：

●腺癌。

●鳞状细胞癌(squamouscellcarcinoma,SCC)。

●神经内分泌癌(可能分化良好或较差)。

●低分化肿瘤，其中大部分经组织学鉴定为上皮来源性癌。少数情况下，光镜检查后不能明确肿瘤谱系(上皮来源性癌、淋巴瘤、肉瘤、黑素瘤或生殖细胞肿瘤)。

这些不同组织学类型的肿瘤在临床特征、诊断方法、治疗及预后方面有所不同。本专题将概述各类肿瘤的这些相关问题，每种类型的评估和治疗详见其他专题。(见下述相关专题)。

初始评估对于推定诊断为CUP的患者，初始诊断性检查不应盲目求全。相反，对可疑原发灶的评估应着眼于特定治疗可对临床结局产生积极影响的肿瘤类型。

初始评估至少应包括：全面的病史采集和体格检查、全血细胞计数、尿液分析、基础血清生化，以及胸部、腹部和盆腔的CT或MRI。对于女性患者，评估还应包括盆腔检查和乳腺X线钼靶摄影；而男性患者的评估则应包括前列腺检查和血清前列腺特异性抗原(prostatespecificantigen,PSA)测定。

可能明确诊断的进一步诊断措施的选择取决于对初始活检标本的解读。

腺癌原发部位不明的腺癌约占CUP的70%。腺癌患者的临床表现取决于肿瘤累及的部位，这通常包括肝、肺、淋巴结和/或骨。初始临床检查应主要着眼于确定转移性病变的范围，并应结合专门的病理学检查所得信息。(参见“原发灶不明的腺癌”)

原发灶不明腺癌患者的尸检病例系列研究显示，最常见的恶性肿瘤来源为肺、胰腺、肝胆管系统和肾，共占总病例的约2/3[2]。但来源于多种其他原发灶的肿瘤也有发现。虽然乳腺腺癌和前列腺腺癌分别为女性和男性中最常见的癌症，但在尸检病例系列研究中它们并不常见[3]。

以下几种检查有助于识别肿瘤解剖学原发灶，从而指导治疗：

●胸部、腹部和盆腔CT，可在10%-35%的患者中提示具体的原发部位[4,5]。

●男性行血清PSA测定。也可对肿瘤进行免疫组化来检测PSA。

●对于有符合转移性乳腺癌的腋窝淋巴结肿大的女性，可行乳腺X线钼靶摄影和乳腺MRI。免疫化学染色可发现乳腺癌特异性标志物的表达，如女性中的雌激素和孕激素受体、乳腺珠蛋白及巨囊性病液体蛋白。(参见“隐匿性原发性乳腺癌的腋窝淋巴结转移”，关于‘初步诊断性检查’一节)

●PET对一些特定的临床情况有帮助[6,7]，但对于大多数患者来说，该检查并不能在CT的基础上再补充大量的信息[8]。

●应当选择合适的放射影像学检查或内镜检查对其他症状或体征(如大便潜血阳性)进行评估。即使没有消化道相关症状，对于有腹腔内转移(肝转移、腹膜转移)且病理学(组织学/免疫组化)表现符合结肠癌的患者，也应行结肠镜检查。不过，对于其他无症状的患者行常规上和/或下消化道内镜评估的检出率较低。

还应通过改良的诊断方法来预测肿瘤的组织来源，尽管通常未能发现解剖学原发肿瘤：

●免疫组化，可能有助于鉴别特定癌症类型，如乳腺癌或结直肠癌(表1)。

●癌症分子分型检测(molecularcancerclassifierassay,MCCA)利用部位特异性基因表达谱来识别CUP患者转移性病灶的起源部位。(参见“原发灶不明的腺癌”)

一般来说，常见肿瘤标志物[癌胚抗原(carcinomaembryonicantigen,CEA)、癌抗原(cancerantigen,CA)19-9、CA15-3和CA-]对诊断和了解预后没有帮助。原发灶不明腺癌患者的血清肿瘤标志物通常升高，通过连续测定可能有助于跟进各种肿瘤的治疗效果。(参见“外分泌胰腺癌的临床表现、诊断和分期”和“转移性乳腺癌的全身性治疗：一般原则”和“卵巢癌筛查”)

神经内分泌肿瘤原发灶不明的神经内分泌癌占所有CUP的1%左右，并可见于多种不同部位(表2)。(参见“原发部位不明的神经内分泌肿瘤”)

年世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)分类系统将此类肿瘤分为低级别和高级别恶性肿瘤。

●低级别神经内分泌癌—转移性类癌或胰岛细胞瘤偶尔无明显原发灶，通常伴有肝转移。一些患者随后被发现原发灶在肠道或胰腺。

●高级别神经内分泌癌—大部分高级别神经内分泌癌有侵袭性恶性肿瘤表现，通常伴多处转移[9]，常累及腹膜后和纵隔淋巴结。

?部分此类患者存在转移性未分化小细胞癌，多为支气管原发恶性肿瘤。胸部CT和纤维光学支气管镜可以识别原发部位。据报道，小细胞癌也可起源于多种肺外部位，包括唾液腺、食管、膀胱、卵巢、前列腺和宫颈等。(参见“肺外小细胞癌”)

?其他高级别神经内分泌恶性肿瘤在组织学上表现为低分化癌，只有行免疫组化染色或MCCA时才可确定为神经内分泌癌。(参见“原发灶不明的低分化癌”，关于‘癌症分子分型检测’一节)

鳞状细胞癌除了表现为颈部肿块的患者外，无明显原发肿瘤情况下的SCC不常见。总的来说，SCC约占CUP的5%。(参见“原发灶不明的鳞状细胞癌”)

对于原发灶不明的SCC患者，临床表现及随后的诊断性评估取决于转移灶的主要部位：

●颈上和颈中部淋巴结肿大–颈上段和颈中段淋巴结肿大最常见的原因为头颈部癌。进一步的评估应包括头颈部CT、直接喉镜检查和鼻咽镜检查。若CT或内镜检查不能明确原发灶，应行PET扫描。

●腹股沟淋巴结肿大–大部分腹股沟淋巴结受累的SCC患者可在生殖区或肛门直肠区发现原发灶。对女性患者，须仔细检查外阴、阴道和宫颈。而对男性患者须仔细检查阴茎。男性和女性均应进行直肠指诊和肛门镜检查。

●其他部位的淋巴结肿大–除颈部、锁骨上区域或腹股沟淋巴结之外的其他部位淋巴结肿大通常是原发性肺癌转移所致，但也可能是源于宫颈、肛管或皮肤的癌症。这些患者应行胸部CT和纤维光学支气管镜评估。

对于原发灶不明的SCC患者，MCCA也可能有助于识别原发灶。

低分化癌有20%-25%的CUP在组织学上表现为低分化。其中约80%可通过光镜检查确定为低分化上皮源性癌。其余的经初步检查后被称为“低分化肿瘤”，这意味着病理科医师确信恶性肿瘤的诊断，但根据光镜检查不能区分上皮来源性癌、肉瘤、黑素瘤或血液系统恶性肿瘤。(参见“原发灶不明的低分化癌”)

进一步的病理学和分子学评估对所有低分化CUP都至关重要。最初被称为“低分化肿瘤”的这类癌中包括许多可治疗性较高的类型，如淋巴瘤、生殖细胞肿瘤和神经内分泌癌。光镜检查称为“低分化上皮源性癌”的肿瘤性质也可以明确。该类别包括低分化的神经内分泌癌，偶尔还有非癌组织。进一步病理学检查几乎都能成功识别这些肿瘤的谱系，并且我们会常规应用免疫组化和MCCA[10]。电子显微镜检查和染色体分析偶尔能帮助确定诊断。(参见“原发灶不明的低分化癌”，关于‘诊断性评估’一节)

因为生殖细胞肿瘤对化疗敏感，故在此类患者中诊断出隐匿性生殖细胞肿瘤尤其有意义。除专门的病理检查外，血清人绒毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotropin,hCG)或甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)浓度升高也可能提示原发灶不明的性腺外生殖细胞肿瘤。(参见“累及纵隔和腹膜后的性腺外生殖细胞肿瘤”)

治疗如果在CUP患者中确认了解剖学原发部位，或是相关信息高度提示某个解剖学原发部位，则不应再将患者视为CUP，而应根据确认的肿瘤类型的标准指南进行治疗。

几种CUP亚型患者(根据特定的临床和/或病理学标准划分)应接受特异性治疗(表3)：

●存在孤立性腋窝淋巴结肿大的女性腺癌患者，按照Ⅱ期乳腺癌治疗进行治疗可能获益。(参见“隐匿性原发性乳腺癌的腋窝淋巴结转移”)

●腹膜转移癌女性患者，可能对类似Ⅲ期卵巢癌所用的治疗方案有反应。(参见“原发灶不明的腺癌”，关于‘腹膜转移癌女性’一节)

●临床特征和病理学检查结果符合结直肠原发肿瘤的患者可能对用于转移性结肠癌的治疗方案反应良好。这类特征包括肝和/或腹膜转移、典型的组织学特征，以及免疫组化染色显示细胞角蛋白(cytokeratin,CK)20阳性/CK7阴性或尾型同源盒2(caudaltypehomeobox2,CDX2)阳性。(参见“原发灶不明的腺癌”，关于‘有结肠癌特征的患者’一节)

●存在成骨性骨转移或血清PSA升高的男性患者，针对转移性前列腺癌的治疗可能对其有益。(参见“播散性去势敏感性前列腺癌治疗概述”)

●局限于颈淋巴结的SCC，可能为原发灶隐匿的局部晚期头颈部癌的表现，应按局部晚期头颈部癌治疗。(参见“原发灶不明的鳞状细胞癌”)

●有低分化的纵隔或腹膜后肿瘤的年轻男性患者，按性腺外生殖细胞肿瘤治疗可能获益。(参见“累及纵隔和腹膜后的性腺外生殖细胞肿瘤”)

●分化良好的神经内分泌癌，治疗方案与晚期类癌肿瘤类似。(参见“原发部位不明的神经内分泌肿瘤”)

●低分化的神经内分泌癌，治疗方案与小细胞肺癌类似。(参见“原发部位不明的神经内分泌肿瘤”和“肺外小细胞癌”)

大多数CUP患者都不属于上述亚型。对于这些患者，经验性化疗被认为是标准治疗。此类方案通常为联合化疗，包含铂类药物和一种新型细胞毒性药物(紫衫烷类、吉西他滨、伊立替康)，有研究显示治疗后的患者中位生存期为7-10个月，2年生存率为20%-25%[11]。该治疗已经较之前改善(之前中位生存期为4-6个月)[12-14]，但大多数患者仅有轻度获益。此外，由于许多晚期实体瘤的治疗得到改善，单一“广谱”化疗方案越来越不可能达到最佳疗效。

随着诊断技术(特别是基因表达谱分析)的发展，即使不能明确原发灶的解剖位置，也能够准确预测大部分患者的肿瘤组织来源[15]。对于不属于某个特定可治疗亚型的患者，目前有有力证据支持根据MCCA预测的肿瘤起源部位进行部位特异性治疗[16-18]。这种方法对于被预测为治疗敏感型肿瘤的患者益处最明显。(参见“原发灶不明的腺癌”)

目前对CUP患者的治疗推荐参见流程图(流程图1)。虽然尚未被纳入标准治疗指南[例如，美国国家综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)指南]，但我们确信，对于不属于特定亚组的CUP患者，标准治疗应包含根据免疫组化或MCCA预测的肿瘤起源部位进行的部位特异性治疗。如果专业诊断性检查未能成功预测原发部位，应考虑采用经验性化疗。

总结

●原发灶不明癌(CUP)在所有癌症诊断中占比可达4%-5%。大多数病例即使接受了全面的临床、实验室和影像学评估，仍不能明确原发灶的解剖部位。

●CUP可分为4类(参见上文‘引言’)：

?腺癌(参见“原发灶不明的腺癌”)

?鳞状细胞癌(参见“原发灶不明的鳞状细胞癌”)

?神经内分泌癌(可能分化良好或较差)(参见“原发部位不明的神经内分泌肿瘤”)

?低分化癌(参见“原发灶不明的低分化癌”)

●根据所有当前的证据进行适当分类，对识别特异性治疗可能特别有效的患者至关重要(表3)。对其余患者，经验性化疗是标准治疗。然而，现在已经有可能对大多数CUP患者采用免疫组化染色和/或癌症分子分型检测(MCCA)准确预测肿瘤的组织起源，并可根据这些预测结果采取部位特异性治疗。(参见“原发灶不明的低分化癌”，关于‘癌症分子分型检测’一节和“原发灶不明的腺癌”)

附件2：

原发灶不明的头颈部鳞状细胞癌

引言原发灶不明的头颈部鳞状细胞癌(squamouscellcarcinoma,SCC)定义为：一个或多个头颈部淋巴结内存在SCC，并且不仅限于锁骨上区域，且无可辨认的原发肿瘤。虽然很多头颈癌患者初始表现为颈部肿块，但通常在随后的诊断性检查中发现以黏膜为基础的原发灶。

因此，真正原发灶不明的SCC在头颈部肿瘤中相对少见；回顾性研究认为，新发头颈部SCC中，原发灶不明SCC占1%-3%[1]。普遍认为，许多原发灶不明的SCC可能是临床上隐匿性的口咽癌。当代一项单机构病例系列研究纳入了75例原发灶不明SCC患者，发现其中69例(90.5%)通过p16阳性或原位杂交检测到人乳头瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)阳性[2]，但一些较早期病例系列研究报告的发生率较低[3]。

特殊的孤立性锁骨上淋巴结肿大病例，包括起源于鳞状细胞的病例，几乎总是起源于皮肤癌或锁骨下的原发病灶，即肺、乳腺、结肠、前列腺、食管、子宫颈、输尿管和淋巴瘤原发灶[4]。它们与起源于头颈部的癌症有不同的自然病程和预后。

原发灶不明头颈部SCC的治疗旨在治愈大多数患者。对于大部分患者，颈部淋巴结肿大代表疾病局部区域进展，并未发生远处转移。这一特点与来自锁骨下原发灶不明的癌症显著不同，对于后者，锁骨上淋巴结肿大可能代表无法治愈的远处转移。

本文将讨论针对原发灶不明但推测来源于头颈部的SCC患者的诊断和治疗。颈部肿物的初始评估和对原发灶不明肿瘤的一般处理方法将单独讨论。

●(参见“成人颈部肿块的评估”)

●(参见“原发灶不明癌的分类和管理概述”)

●(参见“原发灶不明的鳞状细胞癌”)

诊断性评估对于头颈部但不仅限于锁骨上区域的原发灶不明SCC(即，一个淋巴结或多个淋巴结的SCC)，进行排除性诊断。

原发灶不明头颈部SCC患者的治疗，首先要全面评估以明确原发肿瘤诊断。评估内容至少应包括全面的病史和体格检查、高质量的对比增强诊断性成像以及麻醉下的全上消化道内镜检查。

病史与检查—对于颈部恶性肿物并怀疑头颈部SCC的患者，评估的第1步是进行全面的病史采集和体格检查。其中体格检查应重点识别扩散至颈部的恶性肿瘤潜在原发灶。

病史采集应记录既往恶性肿瘤，包括皮肤癌。许多患者，尤其长期皮肤病病史的大龄患者，都不会描述过去几年切除、冷冻或刮除的小皮肤癌。免疫系统受损患者应考虑到发生原发皮肤癌的风险增加。进一步的病史询问要引导患者说出与头颈部相关，可能提示原发部位的所有症状，如癔球症、鼻出血、疼痛、耳痛、吞咽痛、吞咽困难、咯血或声音嘶哑。(参见“头颈癌的诊断和分期概述”，关于‘临床表现’一节)

体格检查应包括对头皮及非毛发处皮肤进行全面检查，寻找有无皮肤恶性肿瘤证据以及可能代表既往皮肤肿瘤进行皮肤手术的瘢痕。可与皮肤病专科医生会诊，对可疑皮肤表现进行临床和实验室检查。皮肤SCC的临床表现和治疗将单独讨论。黏膜原发灶不太可能转移至腮腺、颈外静脉链和面周淋巴结，如在上述部位有异常发现，应怀疑皮肤恶性肿瘤。淋巴结p16阳性并不能排除原发灶位于皮肤，因为已知多达60%的皮肤SCC及50%的基底细胞癌为p16阳性[5,6]。(参见“皮肤鳞状细胞癌的临床特征与诊断”和“皮肤鳞状细胞癌的治疗及预后”)

如果通过细针抽吸活检(fineneedleaspiration,FNA)获得了癌症诊断，可对FNA样本进行病毒病因学检测，以帮助指导搜寻原发肿瘤。尽管不是所有，但大多数鼻咽SCC和口咽SCC分别与EB病毒(EpsteinBarrvirus,EBV)或HPV感染相关，这两种病毒均可在FNA样本中检测到。(参见下文‘尚在研究的检查’)

通常，应避免进行颈部肿块切除活检。它应该是在全面放射学成像、低侵入性病理学检查及完成分期后的终极诊断性工具。

可屈性纤维喉镜是评估鼻窦鼻腔、鼻咽、咽壁、舌根、喉及下咽部必不可少的工具。口咽肿瘤很难通过常规的肉眼观察发现，因为小肿瘤很容易被扁桃体隐窝和舌根处外观正常的淋巴组织掩盖。

因此，触诊扁桃体和舌根，检查有无不规则的质硬或易出血的区域很重要。然而，大多数患者不能忍受在诊室中进行这类全面检查。

放射影像学检查—增强CT和/或增强MRI通常是原发灶不明头颈部SCC患者的一线影像学检查。若CT和/或MRI未发现原发肿瘤，则应在全上消化道内镜检查或活检之前进行氟[F18]脱氧葡萄糖(fluoro-deoxyglucose,FDG)正电子发射计算机断层扫描(positronemissiontomography,PET)或整合PET/CT检查。若在PET/CT前进行活检或组织深部检查或操作，则扫描会显示操作引起炎症的区域有FDG摄取，从而使成像的特异性降低。一些医生会采用PET/CT作为初始影像学检查手段；但重要的是注意，在使用低分辨率CT和/或不进行增强的情况下，可丢失组织结构和解剖的信息。

一项综合系统评价和几项随后的研究，证实了PET探测原发灶不明颈部转移肿瘤患者原发肿瘤的有效性[7-11]。在不包括PET的诊断性检查未检测到的肿瘤中，PET可检测到大约25%。PET还能检测到27%患者中其他部位的转移灶。在识别原发部位方面，整合PET/CT似乎比单纯的PET显著更敏感[12]。

分期外科内镜—全上消化道内镜检查(有时也称作三重镜)是指在麻醉下进行的一组内镜检查。应在麻醉下进行直接喉镜检查以评估口咽、喉和下咽部。同时也应进行鼻咽镜检查，通常也进行上段食管镜检查，尤其是在怀疑下咽受累时。

患者镇静时，还应全面检查并触诊口腔。患者麻醉后组织放松时，可以对扁桃体和舌根进行深度触诊，检出率较高。

应对所有临床可疑区域进行定向活检，这些区域是指那些有黏膜不规则区域、易出血区域和影像学检查发现任何潜在异常的区域。

当麻醉下内镜检查仍然不能明确原发灶时，大多数专家推荐，初始诊断性检查中对腭扁桃体区域有充足扁桃体淋巴组织的患者应进行单侧或双侧扁桃体切除术。有两项研究中，初始评估包括扁桃体切除术，发现26%-35%的原发灶不明病例有同侧扁桃体癌[13,14]。

●一项回顾性对比研究表明，在识别隐匿性原发扁桃体癌方面，深部扁桃体活检在95例患者中的总体检出率为3%，相比之下，诊断性扁桃体切除术的总体检出率增加，在27例患者中的总体检出率为30%[15]。

●对41例头颈部SCC患者进行双侧扁桃体切除术，发现2例患者的双侧扁桃体均有原发灶(其中1例患者对侧为原位癌)，另外2例患者的对侧扁桃体中有原发灶[16]。

这些研究结果与较早期临床数据一致，即大约10%的扁桃体癌会有双侧颈部淋巴结转移[17]。

支持双侧扁桃体切除术的论据包括：双侧扁桃体切除术增加的并发症发生率极低，扁桃体切除术的所有并发症发生率都很低；若未行双侧扁桃体切除术，有可能漏掉对侧扁桃体原发灶。此外，还存在下述理论上的优势：双侧扁桃体切除术后体格检查时对称性更高可能有助于随后的癌症监测。然而，由于临床上观察到受累颈部淋巴结对侧扁桃体组织有较低的表观失败率，很多大型医疗中心认为对侧扁桃体切除术相关并发症发病率增加，可能超过益处。

最后，腭扁桃体切除术对体格检查和诊断性成像未发现的小原发灶具有较高的检出率，新近的研究发现舌扁桃体切除术也有相似结果[18]。因为大多数原发灶不明SCC都与HPV/p16相关，舌扁桃体切除术(切除舌根表面的淋巴组织)为口咽区域进一步检查提供了除腭扁桃体切除术以外的另一条途径，极具吸引力。

当代回顾性研究表明，在对不明原发灶进行诊断性检查期间，使用经口机器人手术(transoralroboticsurgery,TORS)实施舌扁桃体切除术，可以提高识别原发灶的能力[19-21]。一项研究中，10例经全面诊断性检查(PET/CT、全上消化道镜检查和双侧腭扁桃体切除术)未能确定原发肿瘤的患者进行了舌扁桃体切除术，其中9例患者的舌扁桃体检测到了原发灶[19]。一项更为近期的回顾性病例系列研究显示，在影像学检查未发现原发灶的病例中，TORS对原发灶的检出率达到72%[22]。在该病例系列研究中，识别出的原发肿瘤59%位于舌根，39%位于扁桃体。TORS还可手术切除识别到的口咽原发癌。

然而，在识别诊断性影像学检查、麻醉下检查和传统的扁桃体切除术未发现的疾病方面，尚不太确定TORS的价值。过去在这些情况下是利用低剂量辐射来抑制原发肿瘤显现(即，治疗隐匿性原发疾病)。应用TORS进行更准确的识别和切除是否会改善肿瘤结局，目前尚不确定。

尚在研究的检查—即使在进行这些大量的评估后，有时仍不能发现原发灶。新的诊断性操作有可能帮助识别原发肿瘤。

对病变淋巴结进行FNA活检检测到HPV或EBV非常有用，可提供预后信息：

●在原发灶不明头颈部SCC患者中识别到的原发肿瘤大部分位于口咽部(43%位于扁桃体，39%位于舌根)[11]。此外，70%以上的口咽SCC为HPV阳性[23]，只有非常少量的头颈部非口咽区肿瘤为HPV阳性。(参见“人乳头瘤病毒相关头颈癌”，关于‘临床病理特征’一节)

p16的免疫组织化学分析，是识别HPV感染相关肿瘤有价值且容易获得的替代生物标志物。p16阳性的特异性低于HPVDNA识别。但是，p16阳性和HPV感染的一致率在口咽区域高于90%。淋巴结活检中发现p16或HPV可能有助于缩小原发灶寻找范围，也可帮助确定麻醉下检查的重点。(参见“人乳头瘤病毒相关头颈癌”，关于‘诊断和生物标志物分析’一节)

如果麻醉下的检查不能作出诊断，一些人认为淋巴结p16/HPV分析结果足以进行治疗决策，尤其是避免对下咽和喉部(通常还包括鼻咽部)进行照射，而是集中对口咽部进行照射，从而避免对整个头颈黏膜轴照射引起并发症。应考虑总体临床情况。例如，这对无症状的年轻非吸烟患者是一个合理的策略。而多发头颈症状的吸烟者很可能在其他部位有隐匿性的头颈原发肿瘤。

●与此类似，聚合酶链反应检测到EBV基因组序列是鼻咽癌(nasopharyngealcarcinoma,NPC)的敏感标志；FNA检测发现含有EBVDNA强烈提示鼻咽部是原发部位。(参见“鼻咽癌的流行病学、病因和诊断”)

然而，相对高频率的FNA检测未发现HPV或EBV感染的证据，这表明不具诊断价值或阴性结果不能排除口咽或鼻咽部原发肿瘤[24]。

血清或血浆EBVDNA分析可能有助于识别亚洲和中东患者的原发肿瘤，此类患者在人口统计学上具有鼻咽癌高风险。

正在研究中的新技术可能提高对上呼吸消化道恶性病变的诊断能力。例如，时间分辨激光诱导荧光光谱是很有前景的非侵入性诊断技术，尤其是在分辨正常组织和恶性组织方面[25]。

对活检获取的组织进行染色，检查有无HPV或EBV，对直接诊断性评估可能有帮助。然而，这些检测可出现假阴性结果，不得仅根据此检查结果排除黏膜部位照射。例如，在罕见的情况下，EBV阳性肿瘤可以出现在鼻咽部以外的区域，HPV阳性肿瘤可以出现在扁桃体及舌根以外的区域；组织可能有这些感染的证据，但没有病毒相关癌症的实际表现。

分期系统由美国癌症联合会(AmericanJointCommitteeonCancer,AJCC)和国际抗癌联盟(UnionforInternationalCancerControl,UICC)共同制定的第8版()TNM(tumor,node,metastasis)系统，用于对有颈部淋巴结病变但原发灶未知的头颈肿瘤患者进行分期。这一分期系统见附表(表1)[26]。

治疗

概述—对于原发灶不明的头颈部SCC患者，实现局部区域疾病控制包括两个方面：控制颈部的大体病变，以及确保可能的原发部位不会发生原发癌症(原发肿瘤显现)。头颈癌的第二原发肿瘤发生率较高，影响对成功控制黏膜原发肿瘤显现的解读。

一般认为具有头颈癌既往史的患者第二原发肿瘤的出现率为10%。HPV相关口咽癌患者中则要低得多。然而，任何患者发生第二恶性肿瘤都是严重不良事件，因为治疗选择可能更有限。(参见“头颈癌患者的第二原发恶性肿瘤”)

原发灶不明的头颈部SCC患者，其最佳治疗尚不确定。影响预后的最重要因素似乎是诊断时的临床分期。一篇系统评价纳入了18项研究和例患者，评价显示，从N1期疾病患者到N3期疾病患者，5年生存率从61%逐渐下降到26%[27]。

两种普遍的治疗方法包括初始手术(通常术后辅以放疗；或在某些情况下，辅以放化疗)和前期根治性放疗，可单独使用或与化疗结合使用。目前，尚无前瞻性研究比较这些方法，其局部区域控制和无病生存的相对有效性数据仅限于一些观察性研究。治疗必须同时考虑颈部的疾病以及头颈部黏膜的隐匿性原发灶。

●对于无包膜外侵犯的N1期患者(表1)，我们建议应用单一疗法(手术或放疗)。许多作者认为，无任何包膜外侵犯证据的低容量N2a期肿瘤可采用类似的方式处理，但相关数据较为有限[28,29]。(参见下文‘初始手术’和‘根治性放疗’)

对于无包膜外侵犯的N1期疾病患者，可进行手术，规范的颈部清扫术后不予以术后放疗，但应与这些患者讨论对黏膜区域进行放疗的风险和益处(放疗的毒性vs随后原发肿瘤显现率低)。

如果发现手术患者有高容量的病理性N2a期疾病或任何更高的N期，则明确需要术后放疗。对于有包膜外侵犯者，需行放化疗。(参见下文‘术后放疗’)

●对于颈部疾病临床分期大于等于N2b期的患者，通常推荐根治性的同步放化疗。对于不太适合联合治疗模式的功能储备有限患者，可考虑单个治疗模式照射颈部和黏膜轴。手术仅用于以放疗为基础的治疗后病变持续或复发的患者。

也可选择根治性联合治疗模式，即规范的颈部清扫术加术后放疗(根据有无阳性切缘或包膜外侵犯，选择是否予以同步化疗)，但通常不用于N2b期以上的N期病变。(参见下文‘初始手术’和‘术后放疗’和“头颈部局部晚期鳞状细胞癌：放化疗联合治疗方法”)

●对推测的原发肿瘤黏膜区域进行放疗(是否予以同步化疗视具体情况而定)，在最小化隐匿性原发肿瘤显现率方面发挥重要的作用。对于绝大多数病例，我们推荐在治疗计划中加入对最有可能的原发肿瘤黏膜部位和双侧颈部进行照射。(参见下文‘照射野范围’和‘照射剂量’)

初始手术—仅采用初始手术治疗原发灶不明头颈部癌时，需要通过规范的颈部清扫术来治愈性地切除所有肉眼可见病灶。这种方法对许多颈部病变病理分期为N1且无包膜外侵犯的患者(临床分期为T0N1M0)可能已足够(表1)[30,31]。然而，回顾性数据显示，加用术后放疗的总体局部区域控制率更高，这很可能是因为抑制了随后原发灶部位肿瘤显现。

另一方面，更晚期颈部疾病(通过存在包膜外侵犯或病理分期大于等于N2期来判断)的患者需要术后辅助放疗。或者，如果根据临床分期已计划了放疗，则可能启动伴或不伴化疗的根治性放疗，仅在放疗后有残留疾病时才需要使用颈部清扫术。(参见“头颈癌处理中的术后放疗”)

对于选择前期行颈部清扫术的患者，许多中心会在患者麻醉进行颈部手术时搜查不明的原发灶。例如，一种常见的方法是术中切除同侧扁桃体做冰冻切片检查，然后行舌扁桃体切除术(如果扁桃体病理检查为阴性)和规范的颈部清扫术[22]。如果检测到原发灶，则会同时切除原发部位病变。

下述两项病例系列研究说明了不同淋巴结分期的复发风险：

●一项病例系列研究纳入了70例患者，其中5例病理分期为N1，这5例中有4例无包膜外侵犯，另1例仅有镜下包膜外侵犯[32]。其余65例患者为大于等于pN2期的疾病，其中26例有包膜外侵犯。推荐对所有有包膜外侵犯或大于等于N2期病变的患者进行术后放疗。N1期患者均未接受辅助放疗。整个病例系列研究的5年疾病特异性生存率为62%。所有pN1期疾病患者都获得了同侧疾病控制。

●另一项病例系列研究中，24例患者最初采用单纯手术治疗[30]。6例患者(25%)颈部复发；其中5例在其原始标本中发现包膜外侵犯，4例为大于等于N2期的病变。有13例N1期患者，包括4例有包膜外侵犯的患者。该组颈部复发患者中有1例包膜外侵犯。

两项研究中，治疗局限于颈部时的原发肿瘤显现率均相对较低(4%和11%)[30,32]。然而，其他研究报告的原发肿瘤显现率较高，特别是单纯手术治疗时。对单纯手术治疗的4项研究进行了一项合并分析，如果未对风险黏膜进行照射，原发肿瘤显现率估计为25%[33]。如果进行了照射，则几乎总能实现黏膜控制。

目前，尚无随机试验比较这种情况下术后单纯(辅助)放疗与术后同步放化疗的情况。但HPV相关口咽癌的新证据表明，如无残留肉眼病变或病理检查识别的肉眼可见包膜外侵犯，同步化疗的作用可能不大。观察性资料也证实了同步放化疗的益处仅限于更晚期的颈部疾病患者。

●一项研究显示，25例(88%)N2或N3期淋巴结病变患者中，有22例在颈部清扫术后进行了同步放化疗[34]。中位随访4年时，5年总体生存率为75%，黏膜原发部位原发肿瘤没有显现。

●另一项研究中，37例主要为N2和N3期淋巴结病变的患者在颈部清扫术后进行了同步放化疗[35]。中位随访42个月时，有33例(89%)患者仍存活，区域复发率为5%(37例中的2例)。在这段时间内黏膜原发部位原发肿瘤没有显现。

这些结果与早期的试验结果一致，早期试验发现，对于头颈部局部晚期SCC患者，相比于单纯的放疗，根治性的同步放化疗可改善局部区域控制。此外，重要的是，这两项研究均未出现原发部位原发肿瘤显现。(参见“头颈部局部晚期鳞状细胞癌：放化疗联合治疗方法”)

但尚不清楚HPV相关口咽癌治疗反应性的增加是否与这一点有关。几项降阶梯试验对口咽癌应用同步化疗和根治性放疗及术后放疗时的放疗剂量提出了疑问。(参见“人乳头瘤病毒相关头颈癌”)

此外，放化疗和放疗具有显著的毒性，因为这两项研究中肠内营养率、住院率和食管狭窄率均比较高。(参见“头颈癌初始治疗期间并发症的处理与预防”和“头颈癌及其治疗的晚期并发症的处理”)

没有强有力的数据支持常规应用术后放化疗治疗原发灶不明的头颈恶性肿瘤，而且放化疗有严重毒性，我们推荐遵循标准指南，仅在高风险情况下使用放化疗，如颈部病变有明确阳性切缘和/或肉眼可见的包膜外侵犯。

术后放疗—放疗可用于控制双侧颈部的区域性病灶，以及通过治疗推测的原发黏膜部位来防止原发肿瘤显现。在术后放疗和根治性放疗中，需要考虑的两个重要问题是：应该纳入多少黏膜面积和颈部至照射野内，以及预防原发肿瘤显现所需的最小照射剂量。(参见“头颈部癌放疗的一般原则”)

早期的病例系列研究中，放疗采用的是两野对穿技术或以两野对穿为基础的三维适形照射技术。这些技术用于治疗双侧黏膜表面和颈部。然而，在现阶段，由于调强放疗(intensitymodulatedRT,IMRT)等技术能避开腮腺，提高生存质量，现已用于大多数头颈癌[36-38]。(参见“头颈部癌放疗的一般原则”)

然而，照射野范围和最佳照射剂量仍不确定。因为许多(虽然不是全部)原发灶不明SCC患者都可能有隐匿性的口咽原发灶，很可能与HPV有关。对于HPV相关口咽癌，目前正在进行多项可能改变范例的临床试验，检测减小照射剂量或照射野时是否能获得相当的结局。(参见“人乳头瘤病毒相关头颈癌”，关于‘分期和预后’一节和“人乳头瘤病毒相关头颈癌”，关于‘治疗’一节)

根治性放疗—根治性放疗常包括同步化疗，是原发灶不明头颈癌的一种确定性治疗。这是前期颈部清扫术切除所有可识别原发灶的主要替代方法。进行根治性放疗时，颈部清扫术仅用于在放疗结束时仍有持续颈部病变的患者。(参见“头颈部癌放疗的一般原则”)

根治性放疗最多的经验来自丹麦头颈肿瘤学会，该学会回顾了他们在20年间例原发灶不明头颈癌患者的治疗经验[39]。26例患者进行了单纯同侧颈部放疗(后来有4例进行了手术)，例(21例随后进行了手术)接受了对双侧颈部和所有黏膜部位(整个咽轴部和喉部)的放疗，23例患者进行了单纯的手术治疗。双侧颈部和黏膜放疗相比于单纯的同侧颈部放疗，具有以下方面无统计学意义的改善：颈部控制率(52%vs43%)、黏膜控制率(87%vs77%)、局部区域控制率(48%vs31%)、病因别生存率(47%vs32%)和总生存率(34%vs22%)。单纯同侧颈部放疗的患者相比于双侧颈和黏膜放疗的患者，头颈区域的相对复发风险为1.9。整个队列中有20%隐匿性原发肿瘤显现，但在控制隐匿性黏膜原发灶方面，两个放疗组均显著好于手术组。虽然两个放疗组的差异无统计学意义，但数据似乎表明照射野更广的双侧照射法结果更好。

这项研究确实证实了放疗可控制隐匿性原发灶的显现。然而，诊断性技术(即PET扫描)以及先进的分子分析(p16、HPV和EB病毒检测)和机器人辅助评估提高了我们识别原发部位的能力。

一些回顾性、观察性研究表明，与旧技术相比，IMRT可能提供有效的局部区域疾病控制，同时限制毒性，并有可能改善远期生存质量[40-44]。(参见“头颈部癌放疗的一般原则”，关于‘调强放疗’一节)

例如，一项研究中的52例患者对双侧颈部和黏膜部位(咽轴)采用IMRT治疗[41]；后来只有1例患者出现原发部位(舌根部)复发，3例患者出现颈部复发。远期并发症包括：1例需要经皮内镜下胃造瘘进行管饲和1例食管狭窄需要扩张。(参见“头颈癌初始治疗期间并发症的处理与预防”和“头颈癌及其治疗的晚期并发症的处理”)

在根治性放疗基础上加用化疗，被广泛用于局部区域晚期头颈癌患者。同理推断，根治性同步放化疗现在广泛用于原发灶不明头颈癌高风险患者[40-42]，如N2-3期颈部病变和/或颈部有包膜外侵犯的患者。(参见“头颈部局部晚期鳞状细胞癌：放化疗联合治疗方法”)

然而，支持标准同步放化疗的范例目前正在HPV相关口咽癌患者中进行重新评估。

照射野范围—假设在麻醉下进行了充分的内镜检查以及适当的成像检查后，仍未发现原发肿瘤，则目前最广泛接受的技术是治疗可能的肿瘤原发部位以及颈部相关区域所有引流淋巴结。通常排除不太可能含有原发肿瘤的部位，以减小毒性。

除非口腔的主要淋巴引流区有病变淋巴结，如颈部颏下或下颌下区域，否则通常不对口腔进行照射。口腔内的黏膜很薄，容易目视检查到原发癌征象；此处发生隐匿性原发肿瘤的可能性很小，放疗相关的短期和长期毒性风险较高。

对于孤立的2区淋巴结肿大患者，特别是EBV、HPV或p16阳性的非吸烟者，照射野常排除喉和下咽部。对于3-4区淋巴结肿大的患者，特别是在没有2区淋巴结肿大时，认为喉和下咽部是很可能的原发部位，应予以照射。

因此，对于大多数患者，非常常见的治疗野包括双侧颈部、咽后淋巴结和口咽结构，重点是软腭、扁桃体、舌根和周围的咽壁。对于进行了适当内镜检查和放射影像学评估，没有鼻咽癌相关的常见人口学因素的患者，照射野是否囊括整个鼻咽部还存在争议。另一方面，咽后淋巴结区域的照射往往会对后鼻咽部有较小的覆盖，并且前鼻咽黏膜纳入照射增加的额外毒性可能相对很小。

尽管已提出对这些治疗区进行修改，但尚无数据直接比较不同的照射野设计。例如，一家医疗机构的经验探讨了将口咽部作为原发灶不明SCC唯一潜在原发部位，只对这一区域进行照射的可能性。研究者发现对原发灶不明SCC的非亚裔患者采用专门针对口咽部的治疗和双侧颈部治疗，3年估算局部区域控制率超过95%。在该病例系列研究的68例患者中，82%为白种人，75%为男性，75%为ⅣA期癌症，56%接受了同步化疗；所有患者均接受了针对口咽部的70Gy剂量照射[45]。

颈部照射野的范围也受到质疑。欧洲癌症治疗研究组织(EuropeanOrganisationforResearchandTreatmentofCancer,EORTC)进行了一项研究(EORTC)，试图将切除了同侧颈部病变的原发灶不明SCC患者随机分配至仅照射同侧颈部与照射双侧颈部加鼻咽、口咽、喉和下咽的全部黏膜。然而，该试验由于招募患者失败而提前终止。

照射剂量—照射剂量参考用于头颈部其他SCC的剂量：肉眼可见病变用70Gy，最高风险淋巴引流区和既往受累区域用60Gy，控制黏膜亚临床病变或潜在淋巴结引流区用50Gy。

应谨慎使用50Gy以上(或54Gy分30次)的剂量用于治疗黏膜表面。照射大面积的黏膜时，即使中等剂量也可能引起严重毒性。例如，一项纳入24例原发灶不明SCC患者的病例系列研究中，对所有咽喉黏膜(包括下咽)采用60Gy中位剂量。在该组中，11例患者(46%)需要扩张食管狭窄[40]。因此，采用广治疗野方法时，最高的照射剂量(60-70Gy)应仅用于颈部受累区域，而颈部黏膜表面及淋巴结阴性区域应给予足够治疗亚临床病灶的最小剂量照射(50Gy)。

总结与推荐

●原发灶不明的头颈癌定义为，头颈部一个或多个淋巴结存在鳞状细胞癌(SCC)，并且不仅限于锁骨上区域，且在详细的诊断性检查后未发现原发肿瘤。

●这些患者的初始诊断性评估包括：全面的病史采集和体格检查、对颈部肿块进行微创细针抽吸活检(FNA)、诊室鼻咽喉镜检查，以及全面的影像学诊断性检查(MRI、CT、或PET/高分辨率、对比增强、诊断性CT)。PET/CT应在手术操作或侵袭性活检前完成。如果未发现原发灶，需要进行全上消化道内镜检查和双侧扁桃体切除术和直接活检，可考虑舌扁桃体切除术。(参见“成人颈部肿块的评估”和‘诊断性评估’)

●治疗有两个主要目标：控制颈部疾病和预防治疗后原发肿瘤显现。

对于无包膜外侵犯的N1期疾病患者(表1)，我们建议采用手术或根治性放疗单模式治疗(Grade2C)。(参见上文‘概述’和‘初始手术’和‘术后放疗’)

?对于颈部疾病临床分期大于等于N2b的患者，我们建议根治性同步放化疗(Grade2C)。对于不太适合联合模式治疗的功能储备有限患者，可能考虑对颈部和黏膜轴进行单模式的照射。手术仅用于放疗后疾病持续存在或复发的患者。(参见上文‘概述’和‘根治性放疗’和“头颈部局部晚期鳞状细胞癌：放化疗联合治疗方法”)

●对推测为原发肿瘤的黏膜部位进行放疗，联合或不联合同步化疗，在最小化原发肿瘤显现率方面发挥重要作用。对于绝大部分病例，我们推荐照射最有可能的原发肿瘤黏膜部位和双侧颈部。(参见上文‘概述’和‘照射野范围’)

附件3：

人乳头瘤病毒相关头颈癌

引言在美国，人乳头瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)感染是最常被诊断的性传播疾病。HPV感染与尖锐湿疣、鳞状上皮内病变和肛门生殖恶性肿瘤(包括子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、阴茎癌和肛门癌)具有病因学相关性。

很多口咽鳞状细胞癌患者，尤其是病变出现在舌根和扁桃体区域的患者，没有与头颈癌相关的传统危险因素(如吸烟、无烟烟草、饮酒)。流行病学和分子学研究已确定HPV的HPV-16基因型是许多这类患者的致病因子[1]。其他高危型HPV基因型(如HPV-18、HPV-31或HPV-33)也可致病，但不太常见。这些高危型HPV感染可能也很少引起其他头颈部位的癌症。

HPV感染在头颈鳞状细胞癌中的作用见此专题。头颈癌的其他危险因素将单独讨论。(参见“头颈癌的流行病学和危险因素”，关于‘危险因素’一节)

HPV的生物学HPV是广泛分布在脊椎动物中的小脱氧核糖核酸(deoxyribonucleicacid,DNA)病毒。这些病毒包含一个8千碱基长度的双链环状DNA基因组。该乳头瘤病毒基因组由编码早期蛋白E1-E7和晚期蛋白L1-L2的早期基因和晚期基因组成。早期蛋白是参与基因组复制和转录(E1-E5)或宿主细胞肿瘤转化(E6和E7)的非结构蛋白，而L1和L2是病毒体的结构衣壳蛋白。

HPVE6和E7癌基因分别编码约包含个氨基酸和98个氨基酸的蛋白质。这些基因是导致头颈癌和肛门生殖癌恶性过程发生和持续的主要原因。

HPV阳性肿瘤和HPV阴性癌症的分子谱是不同的。在HPV阳性的头颈癌中，p53和pRb途径中遗传或表观遗传改变缺失，这一点和HPV阴性的头颈癌中观察到的特征截然不同。在典型的HPV阴性鳞状细胞癌中，p53突变非常频繁，伴p16水平下降和pRb水平上升。相比之下，HPV阳性癌症伴有野生型p53、pRb下调和p16上调。这些基因表达差异提示HPV阳性和HPV阴性的头颈癌代表不同的疾病。

HPV的病毒学及其在恶性肿瘤的分子发病机制中的作用将单独讨论。(参见“人乳头瘤病毒感染的病毒学及其与癌症的关系”，关于‘分子发病机制’一节)

流行病学

HPV相关癌症—流行病学研究已表明在20世纪80年代末，喉癌、下咽癌和口腔癌的发病率开始下降[2]。这种下降被认为与当前吸烟减少有关，因为吸烟是这些癌症的主要危险因素。

口咽癌—尽管烟草的使用减少，但是口咽癌的发病率最初仍保持稳定，然后开始上升[1]。多条证据把口咽癌增加与起于舌根和扁桃体区域的HPV相关癌症联系在一起。

这种相关性主要涉及HPV-16，已知它在其他部位具有致癌性[3,4]。20世纪90年代的队列研究表明，约50%的口咽癌是HPV所致，而最近的研究表明，在北美和欧洲，HPV占70%-80%的病例[5]。对-年世界范围的癌症统计分析发现：在发达国家，男性口咽癌的发病率显著增加，且在较年轻时就发病，这与HPV的作用相符[6]。

暴露于HPV与发展成口咽癌之间的间期可能超过10年。欧洲癌症与营养前瞻性调查队列(EuropeanProspectiveInvestigationintoCancerandNutritioncohort,EPIC)确定了例头颈癌患者，且在诊断前平均6年时就已获取了这些患者的血浆样本[7]。在例口咽癌患者中，35%的患者有抗E6抗原的抗体，而对照组中该比例为0.6%。在其他癌症患者中，具有抗E6抗体的患者比例没有升高。

非口咽癌—在其他头颈癌中HPV感染的作用没那么明确。两项大型当代研究阐明了结果的多变性：

●一项系统评价和meta分析识别了项研究，包含12,例头颈部鳞状细胞癌病例[8]。口咽癌、口腔癌和喉癌病例中HPV流行率分别为45.8%、24.2%和22.1%；三者的HPV-16阳性率分别为40.6%、14.9%和13.4%。

●一项国际研究集中分析了来自例头颈部鳞状细胞癌病例的样本[9]。口咽癌、口腔癌和喉癌中HPVDNA阳性率分别为24.9%、7.4%和5.7%。还通过免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)分析样本的HPVE6信使核糖核酸(messengerribonucleicacid,mRNA)和p16是否为阳性。存在HPVDNA且存在HPVE6mRNA或p16阳性被认为提示HPV病因学作用；在口咽癌、口腔癌和喉癌中分别观察到22.4%、4.4%和3.5%为此情况。根据获得样本的地理位置，该研究内存在高度异质性，解剖亚部位也存在高度异质性。

口腔HPV感染的患病率—大多数HPV相关口咽癌患者都可检测到致癌性口腔HPV感染，但是长期性伴侣的这种HPV感染的发病率并未增加超过一般人群。

●对于一般人群，一项关于男性和女性(年龄为14-69岁)的横断面研究发现，口腔脱落细胞HPVDNA的总阳性率为6.9%，HPV-16的阳性率为1%[10]。男性HPV患病率大约是女性的3倍(10.1%vs3.6%)，这与HPV相关口咽癌的性别分布一致。

●一项研究分析了HPV相关口咽癌患者及其长期性伴侣的漱口液样本中是否存在HPV[11]。在例口咽癌患者中，65%的患者检出口腔HPV，61%的患者检出致癌性HPV株；例致癌性HPV阳性的患者中有88例存在HPV-16。在93例进行了检测的伴侣中，HPV感染的总发病率为4%，只有1例存在致癌性HPV-16。这些结果表明，大部分性伴侣可以有效地清除他们暴露过的任何活动性感染。

●口腔中存在HPV-16与随后口咽癌的发生有关。一项病例对照研究纳入了例头颈部鳞状细胞癌患者，先前前瞻性收集的漱口水样本可用，样本是在诊断出癌症之前中位3.9年采集到的并对有无HPV进行了分析。随后发生口咽癌的25例患者中5例(20%)被发现有HPV，而75例没有癌症的匹配对照者中有1例被发现有HPV(OR22.4，95%CI1.8-.7)[12]。

诊断和生物标志物分析

诊断—评估HPV感染的金标准是原位杂交或聚合酶链反应(polymerasechainreaction,PCR)以检测HPVDNA。几种生物标志物可作为HPV状态的替代物，或者有助于进一步确定HPV感染相关风险。临床中常用实时PCR测量HPV-16病毒载量和/或用IHC检测p16表达[1,13]。

p16蛋白通过结合细胞周期蛋白D1CDK4/CDK6复合物来充当一种肿瘤抑制物，防止Rb蛋白的磷酸化。在HPV相关癌症中，p16蛋白过表达。

HPV状态或p16状态可作为HPV感染的标志物，取决于其在治疗机构的可用性。在一项纳入例口咽癌患者的多机构试验中，对例患者的样本进行了p16(至少70%的肿瘤细胞有强烈和弥漫的细胞核和细胞质染色)和HPV(通过原位杂交)评估。p16阳性患者中有10%为HPV阴性，p16阴性患者中有7%为HPV阳性。

然而，使用p16作为HPV阳性的替代标记物的研究似乎已表明其对生存率有相似影响[14]。由IHC评估的p16状态可提供除HPV阳性以外的其他信息。一项研究比较了p16表达和HPV-DNA存在的影响，结果发现，HPV阳性且p16高表达的患者比HPV阳性但p16低表达的患者预后更好[15]。

口咽癌与HPV不相关的口咽癌相比，HPV相关口咽癌的临床病理特征有重要差异。这些差异对分期、预后和治疗可能有重要意义。

临床病理特征—很多研究已描述了HPV相关口咽癌的特征，包括不同于其他头颈癌的重要差异。最广泛的数据来自国际口咽癌合作网络分期(InternationalCollaborationonOropharyngealcancerNetworkforStaging,ICON-S)的一项分析，其包括来自例HPV阳性口咽癌患者和例HPV阴性口咽癌患者的数据[5]：

●病理学–针对p16的IHC检查对HPV相关肿瘤具有高度敏感性，我们推荐常规使用该检查作为HPV状态测试的替代物。如果决策取决于HPV状态，则可通过针对HPV的PCR检测或通过原位杂交来明确诊断[16]。已有起源于头颈部的HPV相关高级别神经内分泌瘤(小细胞癌)罕见病例的报道[17]。(参见“头颈部肿瘤的病理学”和“肺外小细胞癌”)

●诊断时的年龄–诊断时HPV阳性口咽癌患者与HPV阴性患者相比明显更年轻，遵循双相分布，高峰约30岁和55岁[3-5,18]。在ICON-S数据库中，那些HPV阳性病变患者的中位年龄为57岁，相比而言那些HPV阴性病变患者为61岁[5]。患者年龄的这种差异以及共存疾病的差异(由于烟草和酒精过量的发生率下降)对耐受治疗的能力有重大影响，从而会影响预后。

●性别–在HPV相关口咽癌患者中，男性占绝大多数。在ICON-S数据库中，84%的患者为男性；在HPV阴性口咽癌患者中，76%为男性[5]。在其他研究中男女性别比有所减小，但男性仍占优势。

●解剖位置–HPV相关肿瘤主要起于扁桃体区域或舌根，但是一小部分其他部位的肿瘤也为HPV阳性。目前尚不清楚口咽为何比其他头颈部位更易感HPV转化。与子宫颈一样，口咽也容易被感染。扁桃体的黏膜表面具有较深凹陷，使之易于捕捉并处理抗原，这样使病毒容易侵入到基底细胞。

●临床分期及预后–即使颈部出现更晚期病变(N2/N3)的风险增加，但HPV相关口咽癌更可能为早期(T1/T2)原发性肿瘤。在ICON-S研究中，HPV阳性病变患者中早期(T1或T2)原发性肿瘤的比率明显高于HPV阴性病变患者(64%vs44%)，而更晚期淋巴结受累(N2或N3)的比率也明显高于HPV阴性肿瘤患者(69%vs51%)[5]。

尽管HPV阳性癌症有这种生物学侵袭性(表现为更早和更广泛的淋巴结受累)，但是这些肿瘤比HPV不相关的头颈癌的预后更好。(参见下文‘分期和预后’)

●第二恶性肿瘤–一项纳入例口咽癌患者的研究发现，那些根据p16免疫染色确定的HPV相关肿瘤患者发生第二恶性肿瘤的可能性显著更小[19]。第二恶性肿瘤的减少包括既往肿瘤病史、同时性病变和异时性第二原发病变(分别为11%vs20%、1%vs9%和6%vs13%)。(参见“头颈癌患者的第二原发恶性肿瘤”)

●虽然喉癌与高危型HPV基因型感染相关，但是已经证明在这些患者中临床病程与感染之间没有相关性[20]。(参见上文‘HPV相关癌症’)

分期和预后

就诊时—HPV相关口咽癌分期目前采用用于HPV阴性口咽癌的相同年国际抗癌联盟/美国癌症联合会(UnionforInternationalCancerControl/AmericanJointCommitteeonCancer,UICC/AJCC)的TNM(tumornodemetastasis)系统。因为临床表现和自然病程的差异，TNM分期系统用于HPV阳性病变正在接受评估，当制定新的UICC/AJCC系统时可能需要修改[21]。

ICON-S已经开发并验证了另一种用于HPV相关口咽癌的分期系统[5]。该研究包括例HPV阳性口咽癌患者(通过p16染色或原位杂交确定)及例HPV阴性口咽癌患者。HPV相关病变患者被分成两部分：一个研究中心例患者组成一个训练队列，来开发新的分期系统；另6个中心的例患者，来验证这些结果。

●来自该数据库的一项分析中，UICC/AJCC年TNM系统的预后效用仅适用于那些HPV阴性病变患者：

?对于HPV阳性病变患者，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和ⅣA期病变患者的总体生存率(5年总体生存率分别为88%、82%、84%和81%)差异无统计学意义，但ⅣB期病变患者的显著较低(60%)。

?相比之下，对于例HPV阴性病变患者，疾病分期越高，预后更差。Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、ⅣA期和ⅣB期的5年总体生存率分别为76%、68%、53%、45%和34%。

●使用考虑了年龄、吸烟状态和细胞毒化疗应用的调整风险比(hazardratio,HR)模型，新的ICON-S分期系统被提出用于HPV阳性口咽癌患者：

?Ⅰ期病变包括T1或T2原发性肿瘤、N0或N1淋巴结病变，但无远处转移的患者。训练队列中的5年生存率为85%，验证队列中为88%。

?Ⅱ期病变包括那些T3原发性肿瘤和N0-N2淋巴结受累的患者，以及那些T1/T2原发性肿瘤和N2淋巴结病变但无远处转移的患者。训练队列中的5年生存率为78%，验证队列中为81%。

?Ⅲ期病变包括所有T4原发性肿瘤(不管淋巴结状态如何)或N3淋巴结受累(不管原发性肿瘤大小如何)且无远处转移的患者。训练队列中的5年生存率为53%，验证队列中为65%。

?所有远处转移(M1)患者被分类为Ⅳ期。

在大型随机试验的亚组分析中也已观察到HPV相关口咽癌患者预后改善[22-24]。

例如，放疗肿瘤组(RadiationTherapyOncologyGroup,RTOG)试验纳入了例口咽癌患者，他们被随机分配至接受同期加量的加速分割放疗(radiationtherapy,RT)或接受标准分割放疗[24]。所有患者在接受RT的同时接受顺铂。对近75%的口咽癌患者评估了HPV状态(根据p16阳性)；68%的患者为HPV阳性。(参见“头颈部局部晚期鳞状细胞癌：放化疗联合治疗方法”，关于‘放疗安排’一节)

HPV阳性肿瘤患者的总体生存率明显高于HPV阴性患者(8年生存率71%vs30%，调整HR0.34，95%CI0.22-0.52)。类似地，8年时，HPV阳性患者的无进展生存率显著更高(64%vs23%，调整HR0.43，95%CI0.29-0.64)，局部区域失败率显著更低(20%vs52%，调整HR0.29，95%CI0.17-0.48)。远处转移的发生率没有显著下降(10%vs16%，调整HR0.59，95%CI0.26-1.35)。

风险亚组识别—识别HPV相关口咽癌患者中预后较好亚组及较差亚组对判定哪些患者可能适合去强化治疗(de-intensifiedtherapy)这一点十分重要，从而防止急性毒性和晚期并发症而不减低总体生存率或增加局部区域复发的风险。

●在HPV相关口咽癌患者中，吸烟与预后更差相关[25,26]。一项对来自2项Ⅲ期试验(一项使用RT，另一项使用放化疗)的患者的分析表明，疾病进展和死亡的风险会随着吸烟史的增加而进行性增加；这种增加与肿瘤p16状态和患者接受的特异性治疗无关。

●咽后淋巴结肿大的患者亚组预后较咽后不受累的患者更差。一项回顾性分析纳入了例HPV相关口咽癌患者，放射学检查显示29例有咽后淋巴结肿大[27]。相较于那些没有咽后受累的患者，根治性RT的局部区域控制方面无差异。然而，这些患者有更差的总体生存率(57%vs81%)和无远处失败生存率(70%vs91%)。

复发后预后—与HPV不相关的口咽癌患者的复发后预后相比，HPV相关口咽癌患者在复发(局部区域、远处或两者)后的预后明显更好。

一项关于已知HPV状态的局部晚期口咽癌患者(这些患者来自2项RTOG试验，即RTOG和RTOG)的回顾性分析阐明了HPV状态对复发后预后的影响[28]。总的来说，这2项试验纳入了例口咽癌患者，其中例患者的HPV状态(根据p16IHC)已知。

●在p16状态已知的患者中，例出现了复发，例p16阳性肿瘤患者中有例(23.3%)复发，而例p16阴性肿瘤患者中有76例(40.6%)复发。

●在HPV相关病变患者与HPV阴性病变患者之间，初始治疗后到达肿瘤进展的中位时间(8个月vs7个月)、复发形式(在整个队列中，局部区域复发仅有55%，而远处复发或远处复发加局部区域复发有45%)以及远处转移的初发部位(肺73%vs70%、骨14.6%vs15.2%和肝8.3%vs15.2%)的差异均无统计学意义。

●在首次疾病进展后，中位随访4年时，p16阳性肿瘤患者复发后总生存期显著更长(中位时间2.6年vs0.8年，HR0.49，95%CI0.39-0.70)。

●多变量分析显示，就诊时有意义的因素包括：p16肿瘤状态、肿瘤分期和吸烟包年数。复发时，进展类型(远处vs局部区域)和挽救手术的应用也是有意义的预后因素。

治疗—除了在临床试验的情况下，当前HPV相关口咽癌患者的治疗与HPV阴性口咽癌患者相同。虽然检测HPV是否阳性提供了预后信息，但是基于HPV状态而改变治疗尚无足够的数据[1]。(参见“局部区域晚期(Ⅲ期和Ⅳ期)头颈癌的治疗：口咽”和“早期头颈癌(Ⅰ期和Ⅱ期)的治疗：口咽部”)

口咽癌的治疗通常包括多模式方案，可能涉及化疗、RT和/或手术治疗。治疗的急性和长期效应可能是严重的，包括黏膜炎、吞咽功能障碍、纤维化、口干燥症和严重的牙齿问题。对于HPV相关口咽癌患者，考虑到患者的年龄较小且预后较好，所以从长期功能的角度来看上述问题可能尤为重要。(参见“头颈癌初始治疗期间并发症的处理与预防”和“头颈癌及其治疗的晚期并发症的处理”)

改良的手术技术(常用经口入路)可能是局部区域晚期口咽癌患者的一个重要选择。(参见“局部区域晚期(Ⅲ期和Ⅳ期)头颈癌的治疗：口咽”，关于‘手术’一节)

在例HPV阳性口咽癌患者和例HPV阴性病变患者中比较了应用手术的结局，所有患者均有既往未治疗的疾病[29]。在整个病例系列研究中，92%的患者有扁桃体或舌根原发病变，69%有T1或T2原发性肿瘤，92%为TNM分期Ⅲ期或Ⅳ期。治疗包括90%病例行手术联合辅助RT或放化疗以及10%病例仅行手术。

●整个队列的5年总体生存率为65%，HPV阳性病变患者比HPV阴性病变患者显著更好(82%vs40%)。

●多变量分析显示，HPV阴性、淋巴结外侵犯和T3/T4病变是结局较差的独立预测指标。对于那些HPV阳性病变患者，与较差结局显著相关的因素包括开放(而非经口)手术入路和手术切缘阳性。对于那些HPV阴性病变患者，淋巴结外侵犯和T3/T4病变提示预后较差。

目前进行的临床研究正在评估去强化RT和/或化疗在这一人群中的作用。例如：

●在一项多中心协作小组研究[东部肿瘤协作组(EasternCooperativeOncologyGroup,ECOG)]中，80例Ⅲ期或ⅣA期HPV相关口咽癌患者接受了3个周期的顺铂、紫杉醇和西妥昔单抗的诱导化疗[26]。然后患者再次进行了临床评估。62例诱导治疗后原发部位临床完全缓解的患者使用了较低剂量放疗(54Gy，分27次)。15例获得临床部分缓解或病情稳定的患者使用了常规剂量放疗(69.3Gy，分33次)。两组在放疗的同时还联合使用一周1次的西妥昔单抗。

对于初始诱导治疗后完全缓解的患者，2年无进展生存率(研究的主要终点)是80%[26]。这个结果与更早ECOG试验(E)的结果相似，在E试验中，HPV阳性患者在使用紫杉醇卡铂诱导化疗后进行了放疗(70Gy)加一周1次的紫杉醇治疗，结果2年无进展生存率是84%[30]。

●在一项Ⅲ期试验(RTOG，NCT)中，患者接受调强放疗，且被随机分配至接受同步西妥昔单抗或顺铂治疗。该试验已完成了招募。

●在Ⅱ期ECOG试验(NCT)中，所有患者会接受经口切除口咽癌。患者将被随机分配至4个治疗组之一：高危病变放化疗组、低危病变无干预组及中危病变2个低剂量放疗组。

●在Ⅱ期试验(NRGHN-，NCT)中，Ⅲ期或局部区域晚期Ⅳ期HPV相关口咽鳞状细胞癌患者被随机分配至仅用RT(总剂量60Gy，5周给完)治疗或RT(总剂量60Gy，6周给完)同时联用顺铂治疗组。

在考虑将较低剂量RT、诱导化疗替代放疗剂量、使用潜在毒性较小的药物、使用微创外科手术或单行RT作为HPV阳性患者的标准治疗方法之前，还需要来自这些和其他试验的更多数据和更长期随访。需要仔细地确认此类变化的安全性，以便不要损害这些患者极好的预后。(参见“头颈癌初始治疗期间并发症的处理与预防”和“头颈癌及其治疗的晚期并发症的处理”)

非口咽癌非口咽头颈癌中p16阳性的提示意义没有口咽癌的明确，且似乎没有特征性临床表现。

在此情况下，2项回顾性病例系列研究已给出稍显不一致的结果：

●一项来自3项RTOG研究的回顾性分析显示，p16阳性非口咽肿瘤患者与那些p16阴性患者相比预后更好[无进展生存风险比(hazardratio,HR)为0.63，95%CI0.42-0.95，总体生存HR为0.56，95%CI0.35-0.89][31]。尽管高危型HPV(通过原位杂交评估)患者有更好的无进展生存率和总体生存率趋势，但此类患者数量有限，且差异无统计学意义。当根据原发性肿瘤部位进行分析时，口腔癌、下咽癌及喉癌患者中观察到相似的趋势，但患者数量有限。

●相比之下，一项回顾性分析纳入了例来自丹麦头颈癌组(DanishHeadandNeckCancerGroup,DAHANCA)试验的非口咽癌患者，其比较了p16阳性患者和p16阴性患者，在局部区域控制方面(HR1.13，95%CI0.75-1.70)和总体生存率方面(HR0.82，95%CI0.59-1.16)没有发现有统计学意义的改善[32]。

总结

●人乳头瘤病毒(HPV)感染是一种性传播病毒，它与尖锐湿疣、鳞状上皮内病变和恶性肿瘤相关，恶性肿瘤包括肛门生殖恶性肿瘤(子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、阴茎癌和肛门癌)和头颈鳞状细胞癌。(参见“人乳头瘤病毒感染：流行病学及其与疾病的关联”)

●2种病毒癌基因(E6和E7)在高危型人乳头瘤病毒(HPV)感染患者中表达，主要导致恶性转化，并最终造成HPV相关头颈癌，其分子标签不同于HPV阴性头颈癌。(参见上文‘HPV的生物学’)

●人乳头瘤病毒(HPV)相关头颈癌主要发生于扁桃体和舌根。在美国和西欧，HPV相关恶性肿瘤占口咽癌的70%-80%。在一些其他头颈癌部位病例中，高危型HPV感染也可能是致病因素。(参见上文‘流行病学’)

●人乳头瘤病毒(HPV)相关口咽癌通常出现在无过度暴露于酒精和烟草史的较年轻患者。HPV相关口咽癌倾向于表现为区域淋巴结转移和较小的原发性肿瘤。(参见上文‘临床病理特征’)

●人乳头瘤病毒(HPV)相关口咽癌比HPV阴性肿瘤(由于其他危险因素)具有更好的预后和治疗效果。针对HPV状态的肿瘤检查可能是口咽癌患者的一个有用预后指标。(参见上文‘分期和预后’)

●尽管预后有差异，但在临床试验之外，人乳头瘤病毒(HPV)相关口咽癌的治疗与HPV阴性肿瘤的治疗方法相同。目前正在进行多项临床试验以确定使用强度降低的治疗方法能否令人满意地治疗其中部分患者。(参见上文‘治疗’)

●在非口咽癌中人乳头瘤病毒(HPV)阳性明显较少见，且其预后意义仍不明确。(参见上文‘HPV相关癌症’和‘非口咽癌’)

附件4：

肺癌初始评估、治疗和预后概述

引言年，全球大约有万例新发肺癌，大约万人死于肺癌[1]。在美国，每年大约有,例新发病例，死亡病例超过,例[2]。

肺癌的绝对和相对发生率均大幅上升。年前后，肺癌成为最常见的男性癌症死亡原因。在年，其成为女性癌症死亡的首要原因，目前其引起的死亡病例数大约为乳腺癌的2倍。所幸的是，男女肺癌死亡在逐渐下降，推测是因为吸烟减少。然而，目前近一半的肺癌死亡是女性。(参见“女性和肺癌”)

肺癌(或称支气管肺癌)是指起源于气道或肺实质的恶性肿瘤。大约95%的肺癌被分类为小细胞肺癌(smallcelllungcancer,SCLC)或非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)。对肺癌进行适当分期、治疗和预后分析需要这种区分。其他细胞类型的肺癌约占5%。

本专题将概述NSCLC和SCLC患者的初始诊断、治疗和预后。肺癌的危险因素、病理学和临床表现概述，晚期NSCLC的治疗概述，肺癌生存者相关问题的讨论，参见其他专题。(参见“肺癌危险因素、病理学及临床表现概述”和“晚期非小细胞肺癌治疗概述”和“肺癌生存者的管理概述”)

评估对于疑似肺癌患者，所评估的主要问题包括：确定病变是否为恶性、确定细胞类型为NSCLC还是SCLC、评估疾病分期以及患者的功能状态。这些参数对于患者适当治疗必不可少。疑似肺癌患者的初始评估详见其他专题。(参见“疑似肺癌患者的初始评估、诊断及分期概述”)

●需要进行组织学诊断，从而确定是NSCLC还是SCLC，以及排除为非恶性疾病或其他部位原发性肿瘤发生肺转移的可能性。这些信息对制定治疗计划至关重要。(参见“Proceduresfortissuebiopsyinpatientswithsuspectednon-smallcelllungcancer”和“孤立性肺结节的诊断性评估和处理措施”)

●NSCLC分期非常重要，其可确定病变可切除患者的适当治疗，还可避免晚期病变患者接受不必要和没有帮助的手术[3]。TNM(Tumor,Node,Metastasis)分期系统用于为NSCLC患者制定治疗计划和评估预后(表1)。(参见“肺癌TNM分期系统”)

●SCLC分期通常采用美国退伍军人管理局肺癌研究组的分期系统，分为局限性(病变局限于一侧胸腔)或广泛性(病变超过一侧胸腔)病变[4]，但有时也可使用TNM系统(表1)。这种区分非常重要，因为局限期与广泛期疾病的治疗流程不同。(参见“小细胞肺癌的病理生物学及分期”)

●肺癌的治疗，无论是手术、化疗、放疗或这些方法的联用，都会引起显著毒性。如果肺癌或共存疾病引起显著损害，患者或许不能耐受手术切除或积极放化疗。可采用多种方法对日常体能状态进行评估，包括Karnofsky功能状态评分(KarnofskyPerformanceStatus,KPS)和美国东部肿瘤协作组体能量表(EasternCooperativeOncologyGroupPerformanceScale,ECOGPS)(表2和表3)。20世纪40年代引入KPS，其使用分制，采用11个测量指标描述患者进行活动和工作的能力[5]。ECOGPS采用5分制，且一项对比研究已显示其能更好地预测预后[6]。

诊断操作和分期应该同时进行，即使当影像学检查发现明显异常时简单得出诊断可能很诱人。例如，对于CT检查发现4cm肺部包块和纵隔淋巴结肿大的患者，纵隔淋巴结活检可能会得出诊断并证实N2(ⅢA期)病变。相反，经胸腔针吸包块可能得出组织诊断，但不能对纵隔进行分期。这可能导致医生错误地将纵隔淋巴结看作已受累或是需要再次活检。(参见“肺癌TNM分期系统”)

NSCLC对NSCLC分子发病机制的认识迅速进展，已经证实NSCLC是一组异质性疾病。虽然局限期疾病的初始治疗相同，但确定NSCLC肿瘤组织的分子学特征可以指导转移和初始治疗后复发的治疗。(参见“进展期非小细胞肺癌基因导向的个体化治疗”)

目前已定义且以特异性靶向治疗为标准治疗的NSCLC亚型包括：表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)突变型、EML4-ALK融合癌基因型和ROS1融合型。还发现了其他驱动基因突变，如BRAF，其特异性治疗正在研发当中。(参见“进展期非小细胞肺癌基因导向的个体化治疗”和“表皮生长因子受体激活突变晚期非小细胞肺癌的全身性治疗”和“ALK癌基因阳性的非小细胞肺癌”)

对于不存在驱动基因突变但程序性死亡分子配体1(programmeddeathligand1,PD-L1)高度表达(至少50%的肿瘤细胞染色，不考虑染色程度)的NSCLC，可将免疫治疗作为一线治疗。(参见“无驱动基因突变晚期非小细胞肺癌的免疫疗法”，关于‘从未化疗’一节和“无驱动基因突变晚期非小细胞肺癌的免疫疗法”，关于‘影响初始治疗选择的因素’一节)

治疗—对于可切除性NSCLC患者，手术切除获得长期生存和治愈的可能性最大(流程图1)。对确有或疑似NSCLC的候选者进行外科切除的适当性判断应包括术前分期及对日常体能状态、共存疾病和肺功能进行预测术后功能的评估。

肺癌患者可能因存在外科手术可移除NSCLC为“可切除”，但可能因肺功能太差或存在共存疾病而不“可行手术”。外科技术的改进、局限性切除的作用及术后管理，为之前可能被认为不宜接受积极治疗的患者创造了手术切除的机会。(参见“肺切除术的术前评价”)

●Ⅰ期和Ⅱ期NSCLC患者应尽可能采用完全切除术治疗(图片1)。术后辅助化疗可改善病理分期为Ⅱ期NSCLC患者的生存，并且可能对ⅠB期疾病患者也有一定作用。(参见“Ⅰ期和Ⅱ期非小细胞肺癌的治疗”和“可切除的非小细胞肺癌的全身性治疗”)

●不适合外科手术切除或者拒绝手术治疗的Ⅰ期或Ⅱ期患者可进行非手术局部治疗。可采用立体定向技术或传统方法进行放疗。射频消融术(radiofrequencyablation,RFA)和冷冻消融术是放疗的替代方法。对于经严格筛选的表浅气道病变患者，初始治疗采用光动力疗法也可能有效(图片1)。(参见“Ⅰ期和Ⅱ期非小细胞肺癌的治疗”，关于‘不适合手术的患者’一节和“肺癌的光动力治疗”)

●对于确定性治疗前病理学证实为Ⅲ期病变的患者，通常优选同步放化疗的联合治疗方法。放化疗后进行手术治疗是目前热门研究领域。对于经过仔细筛选的纵隔淋巴结阴性的T3或T4期患者，手术也可能有用。(参见“Ⅲ期非小细胞肺癌的治疗”)

●研究显示，对于临床Ⅰ-Ⅱ期疾病，如果手术切除标本行组织学评估证实纵隔淋巴结受累(病理学ⅢA期)，则辅助化疗能改善生存。(参见“可切除的非小细胞肺癌的全身性治疗”)

●Ⅳ期病变患者通常采用全身性治疗或者基于症状的舒缓治疗。对于适当选择的患者，化疗、分子靶向治疗和/或免疫治疗可能延长患者生存期，同时不降低生活质量。这种情况下，治疗方案应尽可能将肿瘤的突变状态作为依据。对于部分患者，放疗和手术也有助于缓解症状。(参见“晚期非小细胞肺癌治疗概述”和“进展期非小细胞肺癌基因导向的个体化治疗”和“无驱动基因突变晚期非小细胞肺癌的免疫疗法”)

●对于因孤立性转移(如，脑、肾上腺)而划为Ⅳ期的患者，切除转移灶并积极治疗原发肿瘤可能有益[7]。(参见“脑转移瘤的治疗概述”)

●对于肺部病变无法控制的患者，局部舒缓治疗措施可能有一些作用[8]。对于巨块型肿瘤累及中央气道所致的呼吸困难患者，通过硬质或可曲性支气管镜下利用激光凝固或冷冻疗法去除肿瘤可能会缓解症状。为了保持气道开放和进行外照射，可能需要行支架术。可通过支气管镜引导下的导管置入而局部应用近距离治疗，其可能对气道复发性或持续性病变有益。该治疗通常在最大剂量外照射后进行(参见“成人中央气道阻塞的临床表现、诊断性评估及治疗”)。对于反复出现症状性胸腔积液的患者，放置隧道式胸腔引流管进行自控式引流可能有益[9]。

NSCLC的预后

疾病分期—NSCLC患者就诊时的TNM分期对预后的影响最大(参见“肺癌TNM分期系统”)。

无论是根据第7版还是第8版TNM分期方案，生存率都随分期的递进而不断下降(图1和图2)。(参见“疑似肺癌患者的初始评估、诊断及分期概述”和“肺癌TNM分期系统”)

临床参数—诊断时存在的其他临床因素能预测生存期，且独立于疾病分期。大多数这些临床因素是在主要纳入晚期或不可行手术NSCLC患者的研究中确定的：

●日常体能状态—日常体能状态较差和体重减轻与生存期缩短相关[10-15]。食欲减退是体重减轻的一个先兆，其也具有不良预后的因素[10]。

●族群—非洲裔美国人族群似乎不是生存期较差的独立预测因素。虽然一些研究表明，即使在校正了分期和治疗后，非洲裔美国人的预后仍然较差，但一项多因素分析表明，这些结果是由日常体能状态及体重减轻造成的[11]。

组织病理学—关于腺癌与鳞状细胞癌的区别是否影响预后，针对NSCLC患者的研究给出了不一致的结果[16-20]。部分研究证实，其他病理学因素也与预后相关，包括：分化程度[21,22]、淋巴管侵犯[23-26]、隐匿性淋巴结转移[27]和肿瘤淋巴细胞密集浸润[28]。(参见“肺部恶性肿瘤的病理特征”)

每种组织学亚型的分化程度都可不同。肿瘤分化程度对可切除NSCLC的影响尚不确定。一些研究表明，比起分化较好的肿瘤，分化不良的肿瘤预后更差[21,22]。然而，此发现还不具普遍性[18]。

淋巴管侵犯对预后具有不良影响[23-25,29]。一项纳入了例已切除Ⅰ期NSCLC患者的研究显示，无淋巴管侵犯患者的5年无癌生存率更高(74%vs54%)[24]。镜下血管侵犯(microscopicvascularinvasion,MVI)也会降低T1/T2N0期切除后患者的生存率[30,31]。一项单机构病例系列研究阐明了这一发现的重要性，这项研究纳入了例患者，其中例(34%)患者有MVI[30]。多变量分析显示，无MVI患者的5年生存率更长(65%vs55%)。

免疫组织化学可检测到隐匿性淋巴结转移，一项大型研究证实，对于Ⅰ期NSCLC患者，出现这种微转移与长期结局更差有关[27](参见“可切除的非小细胞肺癌的全身性治疗”)。逆转录酶-聚合酶链反应(reversetranscriptasepolymerasechainreactionRT-PCR)也被用于检测NSCLC患者淋巴结中的肿瘤标记物[32]。然而，这些检查因缺乏实验室标准化和重现性而存在局限性，且在长期研究结果发表之前，这项基于RT-PCR的发现的临床意义仍是不确定的。

一项研究纳入近0例已行切除术的NSCLC患者，这些患者接受了基于铂的辅助化疗，中位随访6年时观察到6%的肿瘤存在强烈淋巴细胞浸润，且这种浸润与总体生存率(HR0.45，95%CI0.23-0.85)及无疾病生存率(HR0.44，95%CI0.24-0.78)改善有关[28]。

分子学特征—当代研究确定了各种分子异常，从而可对特定NSCLC患者亚组进行特征描述。这种亚型划分对个性化治疗具有重要指导意义，还可能定义了不同预后的亚组。(参见“进展期非小细胞肺癌基因导向的个体化治疗”)

特异性靶向治疗被广泛用于具有特定分子特征的晚期患者：

●EGFR激活突变定义的腺癌亚型更常发生于从不吸烟者、女性和/或亚洲人。该型患者一般对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼)高度敏感，预后比没有EGFR突变的患者显著更好[33]。(参见“表皮生长因子受体激活突变晚期非小细胞肺癌的全身性治疗”)

●其他由ROS1或EML4-ALK融合癌基因定义的NSCLC亚型更常发生于非吸烟者或既往吸烟者，且发病年龄更早。这些患者对间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase,ALK)抑制剂克唑替尼高度敏感。(参见“ALK癌基因阳性的非小细胞肺癌”)

●现已在NSCLC患者中发现了其他不太常见的驱动基因突变，包括BRAF、HER2、β-连环蛋白、DDR2和MEK1。目前正在确定其潜在治疗作用。通过多基因检测和全基因组测序可能确定是否存在这些潜在靶点。采用针对分子异常的治疗后，结果有所改善，从而推动了高度特异性治疗的发展。

●肿瘤表达PD-L1提示其可能对某些免疫治疗敏感，可以指导一线和后线治疗方案的选择。(参见“无驱动基因突变晚期非小细胞肺癌的免疫疗法”，关于‘影响初始治疗选择的因素’一节)

PET和PET-CT—在肿瘤初始分期中单独行正电子发射计算机断层扫描术(positronemissiontomography,PET)或联合CT有助于确定肿瘤受累部位。PET-CT的分期作用比单纯PET更好[34]。

通过采用标准摄取值(standardizeduptakevalue,SUV)评估肿瘤对氟脱氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose,FDG)的摄取，从而可测定肿瘤的代谢活性。一篇基于21项回顾性研究(包括2例Ⅰ期到Ⅳ期NSCLC患者)的meta分析发现，高SUV与不良预后有关[35]。随后对例患者的多变量分析表明，在Ⅰ-Ⅲ期患者中，SUV是一种独立的预后特征，但并不适用于Ⅳ期患者[36]。另一篇只针对Ⅰ期NSCLC患者的独立meta分析也发现，FDG摄取更低与患者预后更好相关[37]。PET(或PET-CT)也可能有助于预测化疗的治疗效果[38-40]。

SUV作为判断预后的指标或预测治疗效果的作用需要进一步研究来确定。

完全切除后疾病复发—行NSCLC完全切除术的患者可能出现复发性和/或转移性病变。疾病复发后，多种因素可影响患者的生存情况。

一项包括例行完全切除术患者的病例系列研究中，发现例有复发性NSCLC(41%)[41]。术后到复发的中位时间为11.5个月，复发后的中位生存期为8.1个月。多变量分析识别了若干可预测复发后较短生存期的因素，包括：日常体能状态较差、无病间期小于或等于1年、既往使用过新辅助化疗或辅助放疗以及远处转移(而非仅胸腔内复发)。

SCLC

治疗—就诊时，大多数患者的SCLC都是播散性疾病，且对化疗反应极佳。因此，全身性化疗是SCLC初始治疗中必不可少的一部分。

●局限期SCLC患者的初始治疗为化疗+放疗，因为研究表明，与单独化疗相比，加用放疗可延长患者生存期。(参见“局限期小细胞肺癌的初始治疗”和“广泛期小细胞肺癌的初始治疗”)

?手术治疗仅用于极少数表现为孤立性肺结节而无远处转移和区域淋巴结受累的患者。(参见“手术在小细胞肺癌多学科治疗中的作用”)

?对于初始治疗有效的局限期SCLC患者，预防性脑照射可降低脑转移发生率，延长生存期。(参见“小细胞肺癌患者的预防性颅脑照射”)

●对于广泛期SCLC患者，初始治疗采用化疗，伴或不伴免疫疗法。放疗，包括预防性脑照射和胸部放疗，可能对经初始化疗获得完全或部分缓解的患者有益。(参见“广泛期小细胞肺癌的初始治疗”)

预后—对于SCLC患者，最重要的预后因素为就诊时的病变范围(疾病分期)。局限期病变患者的中位生存时间为15-20个月，报道的5年生存率为10%-13%。相比之下，广泛期SCLC患者的中位生存期为8-13个月，5年生存率为1%-2%。(参见“广泛期小细胞肺癌的初始治疗”，关于‘广泛期疾病的治疗概述’一节)

对于SCLC患者，临床因素也具有预后重要性[15]。日常体能状态较差和/或体重减轻与生存期缩短相关。

治疗副作用肺癌的治愈性治疗和舒缓治疗通常涉及多学科方法，可能包括手术、放疗以及使用细胞毒化疗药物或分子靶向药物的全身性治疗。

通常会特别