肺癌与肿瘤标志物
肿瘤标志物（TumorMarker，TM）
又称肿瘤标记物，是一类在肿瘤发生、发展过程中，由肿瘤细胞所产生和分泌并释放到血液、体液、组织中反映肿瘤存在和生长的一类物质，能够用免疫学、生物学及化学的方法检测。
目前，临床实验室常采用化学发光法检测患者血清中肿瘤标志物含量。
在医院的核医学实验室中，共有23项肿瘤标志物的检查项目，其中NSE、CEA、Pro-GRP、CYFRA21-1、CA、SCCA与肺癌相关，本次的讲座也将围绕着六项指标展开。
肺癌（LungCancer）
肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。近50年来许多国家都报道肺癌的发病率和死亡率均明显增高，男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位，女性发病率占第二位，死亡率占第二位。
肺癌的病因至今尚不完全明确，大量资料表明，长期大量吸烟与肺癌的发生有非常密切的关系。已有的研究证明：长期大量吸烟者患肺癌的概率是不吸烟者的10～20倍，开始吸烟的年龄越小，患肺癌的几率越高。此外，吸烟不仅直接影响本人的身体健康，还对周围人群的健康产生不良影响，导致被动吸烟者肺癌患病率明显增加。
从城乡分布来看，城市居民肺癌的发病率比农村高，这可能与城市大气污染和烟尘中含有致癌物质有关。
肺癌的诊断方法
肺癌的常规检查包括：影像学检查、穿刺细胞学检查、病理学、纤维支气管镜和肺癌TM检查。
肺癌发生发展的早期往往因无法发现明显的肿瘤和临床症状，而使得大部分患者在发现时已进展到中晚期，导致患者治疗后的生存率大大降低，所以肺癌的早期诊断非常重要。
肿瘤标志物常在肺癌早期就可检测到，从而成为早期诊断肺癌的主要手段。
从病理分型上讲，肺癌又可分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），其中非小细胞肺癌又可分为鳞癌、腺癌和大细胞癌。小细胞肺癌对放疗和化疗敏感，非小细胞肺癌对手术治疗敏感
肺癌肿瘤标志物
一、NSE：神经元特异性烯醇化酶
在糖酵解途径中，烯醇化酶催化甘油分解，烯醇化酶由三个亚基（α，β，γ）组成，并形成5种同工酶（αα，ββ，γγ，αγ，βγ），其中γ-烯醇化酶（αγ和γγ）存在于神经元和神经内分泌组织，称为神经元特异性烯醇化酶（neuronspecificenolase,NSE），是神经元细胞及神经内分泌细胞的标志。
参考人群血清NSE浓度＜17.0ng/ml。
临床意义：
NSE是神经母细胞瘤和小细胞肺癌的标记物。
小细胞肺癌（smallcelllungcancer，SCLC）是肺癌的一种特殊类型，属于恶性程度极高的神经内分泌肿瘤，约占肺癌的15%～20%。
小细胞肺癌具有倍增时间短、增殖指数高和早期扩散等特点，从组织学角度属于支气管肺神经内分泌癌。
NSE作为小细胞肺癌首选的肿瘤标志物，其检出率可高达65%~%。还可用于小细胞肺癌的鉴别诊断和放疗、化疗的疗效监测（首次化疗开始后的24~72小时，NSE水平可因肿瘤细胞溶解等出现短暂性升高。治疗前患者NSE水平升高，在化疗后一周或第一轮化疗结束前，若出现快速下降，提示化疗有效；若仍持续增高则提示无效或恶化；复发时血清NSE水平升高，且通常早于临床表现）。
二、CEA：癌胚抗原
CEA最初发现于结肠癌和胎儿肠组织中，故名癌胚抗原。CEA是由胎儿胃肠道上皮组织、胰和肝细胞所合成的一种可溶性蛋白，存在于2~6个月胎儿的胃肠道、肝脏和胰腺中，出生后血清含量很低。
参考人群血清CEA5.0ng/mL。
临床意义
CEA可在多种肿瘤组织中表达，其脏器特异性比较低，可见于肺癌、结直肠癌、乳腺癌及其它恶性肿瘤，也可见于老年人和某些非肿瘤性疾病如肠道良性疾病等。虽然其特异性较差，但作为肿瘤辅助诊断，尤其是治疗后复发、转移和预后仍为重要的检查指标。
在各种组织类型肺癌中，血清CEA水平在肺腺癌和大细胞肺癌中升高最明显，可用于NSCLC患者的疗效观察、复发转移监测及预后评价。
三、Pro-GRP：胃泌素释放肽前体
Pro-GRP是由胃肠道分泌的一种促胃泌素释放肽（GRP）前体，可存在于胎儿肺的神经内分泌细胞内。
胃泌素释放肽（GRP）首先是在猪胃的非窦组织分离出的肽类物质，小细胞肺癌细胞株大量产生和分泌GRP，GRP可能作为肿瘤细胞的自分泌生长因子，促进肿瘤生长，但GRP的活性部分在血液中不稳定且迅速降解，临床检测比较困难，从而限制了其应用。
Pro-GRP水平可以代表GRP水平和GRP基因表达，并且在血液中存在稳定，是一种新的肿瘤标志物。主要表达于胃肠道、呼吸道和中枢神经系统。
参考人群血清Pro-GRP69.20pg/mL。
临床意义
Pro-GRP可用于SCLC的诊断、疗效监测及预后判断，诊断敏感性为47%~86%，特异性非常高达95%以上，当其作为单个肿瘤标志物的特异性要优于NSE。
Pro-GRP在一些良性疾病和其它恶性疾病中也会升高，如肾脏功能衰竭患者、甲状腺髓样癌、前列腺小细胞神经内分泌癌等。
文献表明:如果Pro-GRP血清浓度pg/mL，则应高度怀疑SCLC。研究显示局限期SCLC患者血清Pro-GRP中位浓度为pg/mL，而广泛进展期SCLC患者高达1,pg/mL。虽然Pro-GRP在一些良性疾病和其它恶性疾病中也会升高，如肾脏功能衰竭患者的Pro-GRP血清浓度可高达pg/mL，但一般仍低于SCLC患者。
因此，在小细胞肺癌诊断过程中，Pro-GRP检测的同时还要结合临床表现和影像学检查结果，应排除肾功能衰竭、脑出血或甲状腺前列腺肿瘤等造成的血中Pro-GRP浓度的升高，从而避免发生误诊。
四、CYFRA21-1：细胞角蛋白19片段
CYFRA21-1是角蛋白CK19的两个可溶性片段，广泛分布于正常组织表面如支气管上皮细胞，肿瘤发生时释放入血。
细胞角蛋白19血清片段21-1（CYFRA21-1），主要存在于肺癌、食道癌等上皮起源肿瘤细胞的胞浆中。在肺癌，尤其是非小细胞肺癌中CYFRA21-1含量尤为丰富。
参考人群血清CYFRA21-1＜3.3ng/mL
临床意义
CYFRA21-1诊断不同组织类型肺癌的敏感性不同，主要用于NSCLC，尤其是鳞癌的诊断，被认为是目前检测鳞癌最敏感的指标。
在宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、结肠癌和肝癌也有一定的阳性率。
五、CA-：糖类抗原
CA是杂交瘤肿瘤家族中的一种肿瘤标志物。检测使用（MAb）OC，单克隆抗体OC是使用OVCA（卵巢肿瘤系），一种源于卵巢的腺癌细胞系接种于小鼠，并通过淋巴细胞反应获得。
羊水和胎儿的体腔上皮细胞都可检测到糖类抗原，也可存在于成人的输卵管、子宫内膜和子宫颈的上皮细胞中。
参考人群血清CA＜35U/ml
临床意义
当组织恶变或组织结构受到浸润性肿瘤破坏并与基底膜连接之后，就会释放出大量的CA，导致肿瘤患者血清中的CA含量不断增多。
CA对卵巢癌的诊断价值已得到普遍应用（卵巢癌患者血清中CA含量明显升高，同时也是判断卵巢癌患者疗效和复发的良好指标），但对肺癌的辅助诊断作用也受到人们的重视。在肺腺癌和肺鳞癌中含量显著高于小细胞肺癌。
某些良性疾病（子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、早期妊娠等）和其他的非卵巢恶性肿瘤（宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌、乳腺癌等）也有不同程度的升高，但阳性率较低。
六、SCCA:鳞状上皮细胞癌抗原
SCCA是一种细胞结构蛋白，是从子宫颈鳞状上皮细胞分离的抗原TA-4（扁平上皮癌关连抗原）的亚组分，其酸性组分仅见于恶性细胞。
SCCA存在于子宫、肺、口腔及头颈等鳞状上皮癌细胞的胞浆中，由鳞癌细胞产生并分泌至体液中，是鳞状细胞癌的一种良好标志物，有很高的特异性。
参考人群血清SCCA含量＜2.5ng/mL。
临床意义
SCCA测定可应用于鳞状上皮源性肿瘤如宫颈、头颈部、食管、肺等的辅助诊断和预后监测指标，其浓度随病情加重而增高。
某些良性疾病，SCCA也可能升高如皮肤病、肺部感染。
七、总结
肺部肿瘤六项（NSE、CEA、Pro-GRP、CYFRA21-1、CA、SCCA）有助于肺癌病理类型的鉴别诊断。
小细胞肺癌：NSE、Pro-GPR。
非小细胞癌：CEA、CA、SCCA、CYFRA21-1。
其中CEA、CA在腺癌中的检测水平明显高于其他类型肺癌；SCCA、CYFRA21-1在鳞癌中的检测水平明显高于其他类型肺癌。CA、CEA、SCCA、CYFRA21-1四种肿瘤标志物联合对疑为鳞癌、腺癌等非小细胞肺癌患者的首选组合；NSE、Pro-GRP联合对疑为小细胞肺癌患者首选的组合。
然而在临床工作中，部分肺癌患者NSE、CEA、Pro-GRP、CYFRA21-1、CA、SCCA中的多项可同时升高，这就使得在分析肺癌病理类型时干扰因素过多。如NSE、CEA、Pro-GRP同时升高，则其对小细胞肺癌和非小细胞肺癌的鉴别诊断价值将会降低或消失。但是，工作中我们发现CEA在非小细胞肺癌中升高更为显著；而NSE、Pro-GRP在小细胞癌中升高升高更为显著。
因此，在多项指标增高时，我们就考虑是否可以用NSE/CEA、Pro-GRP/CEA的比值协助肺癌病理类型的鉴别诊断。
NSE/CEA与PRO-GRP/CEA诊断SCLC的ROC曲线
NSE/CEA值鉴别小细胞肺癌和其他两种肺癌的ROC曲线下面积为0.，Youden指数最大为0.，敏感度为89.25%、特异度84.37%、最佳判断值为3.78。
Pro-GRP/CEA值在鉴别小细胞肺癌和其他两种肺癌的ROC曲线下面积为0.，Youden指数最大为0.，敏感度为86.5%、特异度90.6%，最佳判断值为28.61。
当NSE/CEA3.78、ProGRP/CEA28.61时，诊断为小细胞肺癌的可能性大。
病例论证
病例一：
患者男，83岁，于十天前无明显诱因下出现咯血、咳痰、伴痰血，为鲜红色血痰。晨间显著、活动后稍感气喘，偶有咳痰、无发热，医院检查CT显示左肺上叶舌段占位，左肺上叶舌段周围型肺癌不能排除，患者基本体征正常，无高血压、糖尿病等病史，于当地治疗效果不佳，转入我院。
我们主要
