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年度IB-IIIA期非小细胞肺癌的研究历程与展望

特邀专家

盘点IB-IIIA期非小细胞肺癌的研究历程与展望

相当一部分的IB-IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者即使接受了手术也最终会面临肿瘤复发并导致死亡的结局，寻找更优术后辅助治疗以改善预后为当今亟待解决的重要问题。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）已被证实能提高EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的总体生存，并已在临床上广泛推广。近期，3期、随机、安慰剂对照和双盲的ADAURA研究证实了第三代EGFR-TKI奥希替尼能显著性地提升EGFR突变阳性IB-IIIA期NSCLC的无病生存率，并被NCCN指南推广至临床使用，是自十数年前含铂双药化疗被确立为IB-IIIA期NSCLC标准辅助治疗以来的首次重要突破。本文将从EGFR-TKI术后辅助治疗NSCLC的研究历程和展望这两个方面来展开讨论。

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研究背景

肺癌是全球发病率仅次于女性乳腺癌且死亡率稳居首位的癌症，年全球肺癌新发病例占所有癌种的11.4%，而死亡病例数占所有癌种的18.0%，接近死亡率第二高的结直肠癌（9.4%）的2倍[1]，其中约80%的肺癌属于非小细胞肺癌（NSCLC，Non-smallcelllungcancer）[2]。根据第八版肺癌AJCCTNM分期，病理分期为IA期的NSCLC病人，5年生存率可达80%-90%[3]，这部分病人通过手术切除基本可达到治愈的效果。虽然IB-IIIA期患者的主要治疗手段也是手术切除，但是病理分期为IB、IIA、IIB和IIIA患者的5年生存率分别为73%、65%、56%和41%，远未达到治愈的标准[3]，相当一部分的患者即使接受了手术也最终会面临肿瘤复发并导致死亡的结局。目前已有不少研究表明可切除NSCLC术后微小残留病灶（MRD,minimallyresidualdisease）与术后复发相关[4-6]。因此，寻找更优术后辅助治疗以消除术后MRD从而减少复发风险，最终提高总体生存率（OS,overallsurvival）为当今亟待解决的重要问题。表皮生长因子受体（EGFR,epidermalgrowthfactorreceptor）是NSCLC其中一个重要的驱动基因，EGFR基因突变能使EGFR无需与生长因子结合即可实现胞内酪氨酸残基磷酸化，进而激活下游通路，维持细胞无限增殖、转移等癌细胞表型[7]。针对EGFR的酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI,epidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitor）能抑制EGFR胞内酪氨酸残基的无限磷酸化，从而阻断其下游通路，抑制无限增殖，并诱导凋亡，从而起到了抗肿瘤的效果[8,9]。第三代EGFR-TKI能选择性并不可逆地抑制19外显子突变、LR和TM突变的EGFR，相比前两代EGFR-TKI有更好的药效和特异性，并克服了前两代最主要的TM突变耐药机制，因而有望改善EGFR突变NSCLC患者的长期预后，其代表药物为奥希替尼[10-12]。近期公布结果的3期、随机、安慰剂对照和双盲的临床研究ADAURA表明，第三代EGFR-TKI奥希替尼术后辅助治疗IB-IIIA期EGFR突变阳性NSCLC患者能显著性地提高无疾病生存率（DFS,disease-freesurvival），相比安慰剂能减少83%的2年内复发或死亡风险[13]。正是基于此结果，目前NCCN指南推荐IB-IIIA期EGFR突变阳性NSCLC患者术后常规使用含铂双药化疗和奥希替尼辅助治疗[14]。ADAURA研究是自十数年前含铂双药化疗被证实能小幅度但显著性提高IB-IIIA期NSCLC术后5年OS（5.4%），并被确认为标准的术后辅助治疗方案[15]以来，在肺癌辅助治疗邻域所取得的唯一重大突破。本文将从EGFR-TKI术后辅助治疗NSCLC的研究历程和展望这两个方面来展开讨论。

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EGFR-TKI在肺癌术后辅助治疗的研究历程

EGFR-TKI在肺癌术后辅助治疗的研究开展并非一帆风顺，在研究设计的初始阶段，靶向药的具体敏感人群尚未明确，研究观察表明获得疗效的人群大多是女性、非吸烟、亚裔和腺癌人群，但是尚无证据表明TKI的靶点为EGFR，因此早期的研究包括RADIANT和BR19均未对入组人群设置EGFR基因突变阳性的入组标准，因而得出EGFR-TKI术后辅助治疗未能显著延长DFS的阴性结果[16,17]。后来的研究逐渐发现EGFR突变阳性的患者使用TKI疗效显著性比EGFR突变阴性的患者要好[8,9]，所以后续的SELECT/EVAN/ADJUVANT研究都只选择EGFR突变阳性患者为入组人群，并证实了第一代EGFR-TKI辅助治疗IB-IIIA期NSCLC相比安慰剂或者化疗能显著延长患者的DFS，但很可惜更长期的随访并没有发现OS获益[18-21]。因而对于EGFR-TKI术后辅助治疗NSCLC能否配合手术根治性消除MRD存在一个很大的疑问，基于这些结果，不少人认为对于EGFR突变阳性NSCLC术后没有必要常规辅助使用EGFR-TKI，这样可以避免不必要的EGFR-TKI相关不良反应和经济负担。虽然ADAURA研究的OS数据也没有成熟，但是却获得美国药监局的适应症批准，而且被NCCN指南推荐为EGFR突变阳性NSCLC的辅助治疗[14,22]，在中国获批也指日可待，主要理由可归纳为以下几点：

1.DFS获益确切，能有效预防脑转移发生：ADAURA研究表明在IB-IIIA期EGFR突变阳性人群中使用奥希替尼能减少80%复发或死亡的风险（HR:0.20），更值得一提的是能减少82%脑转移或死亡的风险（HR:0.18）。虽然既往的ADJUVANT研究也明确表明对EGFR突变阳性的NSCLC使用吉非替尼辅助治疗相比VP方案化疗能显著提高DFS，但是更长期的随访发现DFS的获益未能转化为OS获益，而且吉非替尼也未能阻止脑转移的发生[23,24]，因而未能成为改写临床指南的研究。相反，已有研究表明奥希替尼能穿透血脑屏障，而且FLAURA研究进一步确认了奥希替尼相比第一代EGFR-TKI在晚期EGFR突变阳性的NSCLC中的OS和控制脑部转移灶的优越性[10,25]。

2.研究目的并非在于用奥希替尼替代现有标准辅助化疗，入选标准并没有对术后辅助化疗做出限制，亚组分析表明无论是在接受了辅助化疗的人群还是没接受辅助化疗的人群中使用奥希替尼均有DFS的获益。不可否认，使用毒副作用更小的EGFR-TKI来替代毒副作用更大的化疗为NSCLC术后辅助治疗并获得相同甚至更好的生存获益是大家的共同美好愿望，但是很可惜ADAURA研究并没有解决这个问题。因此，ADAURA的研究意义转化到临床就是在标准辅助含铂双药化疗后继续使用奥希替尼，若患者无法耐受化疗，也可以选择直接用耐受性更好的奥希替尼辅助治疗，这也是目前NCCN指南推荐的用法[14]。目前，已有体外和动物体内研究表明奥希替尼联合化疗具有一定的协同效应，能有效防止或者推迟奥希替尼耐药的发生[26]，但目前尚无临床研究数据验证EGFR-TKI与化疗的协同作用。

3.口服奥希替尼毒副作用可控可接受，ADAURA研究表明奥希替尼组没有发现新的严重不良反应。相比对照组，由于对肺癌出色的防止复发效果和良好的耐受性，奥希替尼组的治疗暴露时间更长，而且治疗终止或者剂量调整的发生率也更低。

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EGFR-TKI研究展望

综合以上考虑，至少可以明确对于EGFR阳性IB-IIIA期NSCLC患者术后使用奥希替尼辅助治疗是利大于弊，能使患者获益的。但是目前尚有不少问题需要更进一步的临床研究来解决，包括：1.DFS无法完全替代金标准OS，尚无明确证据表明EGFR-TKI能替代术后辅助化疗：既往的ADJUVANT研究虽然明确第一代EGFR-TKI吉非替尼对比术后VP方案化疗能显著II-IIIA期EGFR突变NSCLC的DFS，但是最终并没有OS获益[18]，术后辅助化疗后继续使用第三代EGFR-TKI奥希替尼维持治疗能否把DFS获益转化为OS获益仍需耐心等待ADAURA的长期随访结果；2.明确最佳的EGFR-TKI辅助治疗时机和持续时长：EGFR阳性IB-IIIA期NSCLC术后开始使用EGFR-TKI辅助治疗的时机尚未明确，尚无研究对比EGFR-TKI与化疗同期治疗还是序贯治疗的效果。另一方面，EGFR-TKI辅助治疗的最佳持续时间也暂未明确。ADAURA的研究设计为化疗后序贯使用奥希替尼或安慰剂直至肺癌复发或达到治疗终止条件，最长可达3年，但ADAURA目前公开的结果并没有解答最佳EGFR-TKI辅助治疗时机和持续时长这个问题。ADJUVANT研究的吉非替尼用药时间为2年，相比化疗，前期DFS获益明显，但是治疗后5年的生存获益就基本消失了[18]，其中的原因也有可能是吉非替尼的用药时间过短。此外，考虑最佳使用时长还要考虑到很多真实世界的实际问题，包括患者依从性、耐受性和经济负担等，希望ADAURA的长期随访结果和生活质量评分表能对这个问题有所提示。3.目前关于EGFR-TKI术后辅助治疗NSCLC后复发的机制和治疗尚缺乏充分的数据，参考EGFR-TKI治疗晚期NSCLC的经验，耐药机制与肿瘤异质性和适应性生存相关，进行多学科会诊联用化疗、放疗、局部再切除都是可以考虑的[27]。另外，也有研究表明第三代EGFR-TKI的主要耐药突变为CS，针对此突变的第四代EGFR-TKI有望为耐药患者提供更有效的治疗药物[28]。另一方面，从EGFR-TKI术后辅助治疗IB-IIIA期EGFR阳性NSCLC出发，探索EGFR-TKI新辅助治疗也很有意义。目前正在进行NeoADAURA研究（NCT）是一个III期、随机、对照的临床研究，主要入选II-IIIB(N2)期EGFR突变阳性的NSCLC患者，包含安慰剂联合化疗、奥希替尼联合化疗和单纯奥希替尼三组，首要结局为主要病理缓解率（肿瘤残留≤10%）。目前II-III期可切除NSCLC新辅助治疗的研究热点集中在免疫检查点抑制剂（ICI,immunecheckpointinhibitor）相关的新辅助治疗，但是不少ICI的研究发现EGFR突变阳性与ICI疗效较差相关[29,30]，而且不少ICI相关的临床研究排除标准都包含了EGFR突变阳性。因此，开展EGFR-TKI新辅助治疗可切除NSCLC的临床研究能有效补充研究邻域的空白并进一步提高EGFR突变阳性NSCLC患者的治疗效果。值得一提的是，新辅助治疗模式相比辅助治疗模式具有以下优势：1.新辅助治疗能达到降期的效果，使更多原本无法接受手术的局部晚期患者治疗后达到可切除的标准，进而通过手术来改善预后；2.辅助治疗的首要结局通常是OS或者DFS，对于可切除NSCLC，这往往需要10年以上的随访，而新辅助治疗的首要结局则可以采用病理学的缓解来评估，这有助于提高本临床研究的效率，减少人力、资金的投入，加快研究进展[31]；3.新辅助治疗的研究模式有利于对比新辅助治疗前（活检标本）和治疗后（手术切除标本）肿瘤微环境的变化，从而有助于识别有潜在预后意义的生物标记物，利用这些生物标记物可筛选出治疗敏感人群，实现最大的治疗效益。

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总结

IB-IIIA期NSCLC需要更好的术后辅助治疗来减少术后复发的风险，改善长期预后。ADAURA研究证实了第三代EGFR-TKI奥希替尼能显著性地提升EGFR突变阳性IB-IIIA期NSCLC的DFS，并被NCCN指南推广至临床使用，是自十数年前含铂双药化疗被确立为IB-IIIA期NSCLC标准辅助治疗以来的首次重要突破。但是，后续的研究仍需进一步明确EGFR-TKI对于IB-IIIA期NSCLC的OS获益、最佳的辅助治疗时机、持续时长和复发后治疗方案等关键问题。另一方面，EGFR-TKI新辅助治疗可切除NSCLC的研究将会对目前ICI新辅助治疗可切除NSCLC的研究形成很好的补充，并有望进一步改善可切除NSCLC的长期预后。

参考文献

1.SungH,FerlayJ,SiegelRLetal.Globalcancerstatistics:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersincountries.CACancerJClin.;0(0):1-41

2.HoustonKA,MitchellKA,KingJ,WhiteA,RyanBM.HistologicLungCancerIncidenceRatesandTrendsVarybyRace/EthnicityandResidentialCounty.JThoracOncol.;13(4):-

3.GoldstrawP,ChanskyK,CrowleyJetal.TheIASLCLungCancerStagingProject:ProposalsforRevisionoftheTNMStageGroupingsintheForth