随着基因组学研究的进展，与肺癌相关的基因突变，从年发现KRAS突变后，不断涌现，基于驱动基因的靶向药物问世引领了肺癌治疗史上的重要变革。然而，已发现的10余种肺癌相关基因突变中，至今可以为临床所用的仅仅只有表皮生长因子受体（EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合、ROS1融合和BRAF突变等。以下分别对这些主要靶点梳理肺癌靶向治疗研究进展。EGFR突变肺癌丨精准医疗，针对EGFR敏感突变的靶向治疗年，IDEAL研究
两个大规模多中心双盲的II期临床研究IDEAL（IRESSADoseEvaluationinAdvancedLungCancer）结果发布，这两个研究分医院的Fukuoka和美国斯隆.凯德琳癌症纪念研究中心的Kris主持，也称为IDEAL1和IDEAL2研究，这两个研究的主要目的在于观察易瑞沙治疗肺癌的最佳剂量和观察该药对难治性肺癌的治疗效果。在当时，IDEAL研究的意义重大，研究结果表明，对于接受过铂类治疗失败的晚期NSCLC患者，易瑞沙作为二、三线用药，具有明显的抗肿瘤效应，能减轻症状，而且安全性相当好。这一研究显示了晚期NSCLC靶向治疗的有效性[1,2]。
JClinOncol(IDEAL1)
JAMA(IDEAL2)
读书笔记（IDEAL1）：II期试验，用于接受过1或2种化疗方案（至少1种方案含铂类药物）治疗的NSCLC患者，例患者随机分组，分为、mg剂量组；结果显示两组的疗效相似，、mg剂量组的有效率分别为18.4%、19.0%；两组可评价患者的症状改善率分别为40.3%、37.0%；中位PFS分别为2.7、2.8个月；中位OS分别为7.6、8.0个月。治疗有效患者的症状改善率分别为69.2%（mg/d）、85.7%（mg/d）。两种剂量组的不良事件主要为1-2级，包括皮疹和腹泻；高剂量组的治疗相关毒性更常见，且中断治疗患者的比例约为9.4%。吉非替尼的推荐治疗剂量为mg/d。
读书笔记（IDEAL2）：II期试验，用于IIIB/IV期NSCLC患者的治疗，患者至少接受两种化疗方案治疗，入组例，其中例患者随机分组，分为吉非替尼、mg剂量组；结果表明mg剂量组的症状改善率为43%，mg剂量组的症状改善率为35%，这些患者的症状改善的75%发生在开始治疗后的3周内。部分影像学有效，mg剂量组为12%、mg剂量组为9%；影像学有效者的症状改善率为96%。两组之间的症状改善、影像学肿瘤消退、1年生存均无差异。mg剂量组较mg剂量组更易发生暂时性痤疮样皮疹（P=0.04）及腹泻（P=0.）。
1.FukuokaM,YanoS,GiacconeG,etal:Multi-institutionalrandomizedphaseIItrialofgefitinibforpreviouslytreatedpatientswithadvancednon-small-celllungcancer(TheIDEAL1Trial)[corrected].JClinOncol21:-46,.
2.KrisMG,NataleRB,HerbstRS,etal:Efficacyofgefitinib,aninhibitoroftheepidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinase,insymptomaticpatientswithnon-smallcelllungcancer:arandomizedtrial.JAMA:-58,
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，INTACT研究两个大规模、随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床试验INTACT（IRESSANSCLCTrialAssessingCombinationTreatment）研究结果发布，这两个研究分别由荷兰自由大学医学中心的Giaccone和美国范德比尔特-英格拉姆癌症中心的Johnson主持，也称为INTACT1和INTACT2研究，是继IDEAL之后易瑞沙的最重要的研究，旨在探讨易瑞沙作为肺癌一线用药的可能性以及从临床上进一步证实在实验室观察到的TKI和化疗药物联用的协同作用。然而，INTACT研究却得出了阴性结果，让人大跌眼镜。易瑞沙联合三代化疗药物在不加选择的患者中未能带来获益[3,4]。
JClinOncol(INTACT1)
JClinOncol(INTACT2)
读书笔记（INTACT1）：一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床研究，入组均为既往未接受化疗的无法手术切除的III/IV期NSCLC患者。所有患者接受6周期化疗（顺铂80mg/m2，第1天，吉西他滨1mg/m2，第1，8天，每3周一周期）分别联合吉非替尼mg/d、吉非替尼mg/d，或安慰剂。吉非替尼或安慰剂维持使用直至疾病进展。研究终点包括总生存（主要），疾病进展时间，缓解率以及毒性。共计入组例患者。三组间各疗效终点无差异：吉非替尼mg/天，吉非替尼mg/d，以及安慰剂组的中位生存期分别为9.9、9.9和10.9个月（P=0.），中位至疾病进展时间分别为5.5、5.8和6.0个月（P=.），缓解率分别为49.7%、50.3%和44.8%。未发生意外的不良事件。吉非替尼联合吉西他滨/顺铂一线治疗进展期NSCLC患者与单用吉西他滨/顺铂方案相比未改善疗效。其原因尚不明确，需要进一步的临床前研究。
读书笔记（INTACT2）：一项随机、双盲、安慰剂对照的III期，患者接受紫杉醇mg/m2和卡铂曲线下面积（AUC）6mg/min/mL（第1天，每3周）分别联合吉非替尼mg/d、吉非替尼mg/d或安慰剂治疗。最多治疗6个周期后，每日维持吉非替尼或安慰剂治疗直至疾病进展。研究终点包括总生存、疾病进展时间（TTP）、缓解率（RR）和安全性。共计入组例患者。基线人口学特征均衡。三组间总生存（中位时间：吉非替尼mg/d，mg/d和安慰剂分别为8.7，9.8和9.9个月；P=.64）、TTP或RR没有差异。预期与剂量相关的腹泻和皮肤毒性出现在吉非替尼组中，吉非替尼联合化疗组未出现新的显著性或未预见的毒性。亚组分析显示接受≤90天化疗的腺癌患者总生存期有统计学显著性延长，这提示了吉非替尼维持治疗的效果。吉非替尼联合标准化疗相比单用标准化疗一线治疗晚期NSCLC没有显著延长生存期、TTP或RR。这项大型、安慰剂对照的研究证实了吉非替尼I、II期单药研究中观察到的安全性资料。
3.GiacconeG,HerbstRS,ManegoldC,etal:Gefitinibin
