导读广泛期小细胞肺癌强化治疗后一直缺少有效的维持治疗手段对一线治疗取得的效果进行及时巩固，近期，JCO杂志公布了CheckMate-研究的结果，该研究探索了Nivolumab联合Ipilimumab或Nivolumab单药维持治疗广泛期小细胞肺癌的疗效及安全性，但结果令人失望。研究背景广泛期小细胞肺癌对一线含铂双药化疗敏感，但响应并不持久。疾病一旦进展后，患者后线治疗选择有限，因而预后较差。在非小细胞肺癌中，维持治疗改善了患者的预后，但广泛期小细胞肺癌患者还没有广泛认可的维持治疗策略。针对PD-L1的免疫检查点抑制剂为晚期非小细胞肺癌的一线治疗带来新的选择。而I/II期CheckMate-研究证实，对于难治性小细胞肺癌患者，Nivolumab及Nivolumab联合Ipilimumab具有抗肿瘤治疗活性。Nivolumab是一款针对PD-1的免疫检查点抑制剂，可提高T细胞的抗肿瘤活性，而针对CTLA-4的抑制剂Ipilimumab，则可以促进T细胞的增值。CheckMate-研究旨在评估Nivolumab联合Ipilimumab或Nivolumab单药相较于安慰剂作为维持治疗，是否能改善一线治疗后未进展的广泛期小细胞肺癌患者的预后。研究方法

这是一项随机、双盲、三臂的多中心临床研究，共在32个国家的家中心进行。研究纳入组织病理学或细胞病理学确认的广泛期小细胞肺癌患者，患者PS评分0~1分且接受3~4周期一线含铂双药化疗出现CR或PR；若患者接受4周期化疗后，疗效评估为SD，同样允许入组。随机化应在末次化疗后9周内进行。符合入组标准的患者按照1:1:1的比例随机分为双免疫治疗(Nivolumab1mg/kg联合Ipilimumab3mg/kg，每3周治疗一次，12周后改为Nivolumabmg，每两周一次维持)，或Nivolumabmg，每两周一次，或安慰剂治疗。治疗上限为两年。治疗应当持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。研究不允许交叉。本研究基于PS评分、性别以及是否接受预防性脑照射进行分层。本研究设置多个主要研究终点，按照续贯检验顺序如下：从随机化开始的双免疫治疗组与安慰剂治疗的OS，单免疫治疗与安慰剂对比的OS，双免疫治疗与安慰剂对比的PFS，单免疫治疗与安慰剂对比的PFS。同时研究评估了TMB或PD-1表达水平与患者疗效之间的相关性。

从年10月至年1月，共计例患者接受筛查，例患者接受随机化。双免疫治疗组、单免疫治疗组和安慰剂组分别入组例、例和例患者，三组分别有例、例和例患者接受至少一次研究药物治疗。三组患者基线特点，包括肝转移、脑转移情况均衡可比(图1)。全组患者最短随访时间为8.9个月，96%的患者随访时间超过12个月。三组中位随访时间分别为8.4个月、9.9个月和9.1个月。

图1患者的部分基线特点

疗效：三组患者的中位OS分别为9.2个月、10.4个月和9.6个月，双免疫治疗组与安慰剂组相比，HR=0.92，P=0.37，研究未达到主要研究终点。单免疫治疗组与安慰剂组相比，HR=0.84(图2)。

图2三组患者的中位OS比较

三组中位PFS分别为1.7个月、1.9个月和1.4个月，双免疫治疗组与安慰剂相比，HR=0.72，单免疫治疗组与安慰剂组相比，HR=0.67(图3)。

图3三组患者的中位PFS比较

三组ORR分别为9.1%、11.5%和4.2%，中位响应持续时间分别为10.2个月、11.2个月和8.1个月(图4)。

图4三组患者的ORR

双免疫治疗组与安慰剂组相比的亚组分析发现，年龄＜65岁的患者，OS有获益的趋势，HR=0.72(图5)；

图5双免疫治疗与安慰剂相比的亚组分析

单免疫治疗与安慰剂组的OS亚组分析发现，年龄＜65岁(HR=0.74)，基线LDH水平小于正常上限(HR=0.79)以及末次一线化疗后5周内随机化的患者(HR=0.66)，OS有获益的趋势(图6)。

图6单免疫治疗与安慰剂相比的亚组分析

生物标记物分析：

TMB：例接受随机化的患者中，例患者具有可评估的TMB数据，其中分别有47.6%和32.9%的患者TMB≥10或TMB≥13。TMB可评估患者和不可评估患者，HR分别为0.86和1.06。在TMB可评估人群中，若以13为截断值，双免疫治疗组和安慰剂组相比的HR分别为0.6(＞13)和1.04(＜13)。单免疫治疗与安慰剂相比，TMB可评估和不可评估患者的HR分别为0.82和0.87。若以13为截断值，大于13和小于13的患者，HR分别为0.67和0.92。以10为截断值，则并不能预测单免疫或双免疫治疗与安慰剂相比的OS获益。

CPS评分：例随机化的患者中，42.4%的患者有可评估的CPS数据，其中46%的患者CPS评分≥1%，CPS可评估和ITT人群的基线特点均衡可比，在CPS≥1%的人群中，双免疫治疗或单免疫治疗与安慰剂相比，并无生存获益(图7)。

图7不同TMB及CPS评分的患者的PFS及OS

安全性：三组分别有85.6%、60.9%和50.2%的患者出现任何级别的治疗相关不良反应，其中3度及以上不良反应发生率分别为52.2%、11.5%和8.4%，严重不良反应发生率分别为37.4%、6.1%和2.9%，并导致28.8%、7.9%和0.4%的患者治疗中断。联合治疗组、单药治疗组和安慰剂组分别有7例、1例和1例患者因不良反应而导致死亡事件出现(图8)。

图8患者的安全性数据

对于广泛期一线含铂双药化疗后未进展的小细胞肺癌患者，给予Nivolumab联合Ipilimumab维持治疗并不改善患者的OS。研究并未出现新的安全性信号。

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