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近些年来，免疫检查点抑制剂，是最成功肿瘤免疫的疗法之一，这已经改变了NSCLC的治疗前景。此前获批用于肺癌四大PD-/L将晚期肺癌五年生存率约5%的提高到6%，翻了整整3倍之多，这让一部分幸运的晚期患者获看到了免死的希望。但是，PD-仅仅20%~30%的患者见效，这如何让更多的患者能够获益于免疫治疗中，如何进一步提升免疫治疗有效率则是现在肿瘤学家们和未来积极探索的方向。

除T细胞之外，自然杀伤NK细胞也会表达PD-，也具有延长晚期NSCLC患者生存的巨大潜力，如果将PD-和NK联合起来会不会组成一个抗癌的无敌王炸呢？

这个设想由国内的研究团队率先提出并实锤，并发表在了国际顶级期刊《TheJournalofClinicalInvestigation》。

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客观的缓解翻倍！NK+PD-成为阻击非小细胞肺癌无敌王炸组合

研究由广东省的蛋白质组，重点实验室姜勇教授团队开展，其目的就是评估派姆单抗加同种异体的NK细胞在先前接受治疗晚期NSCLC患者是否稳定安全见效。

研究招募了09例PD-L高表达非小细胞肺癌的患者，他们被随机分为A组（55例）、B组（54例）。这项随机试验的大多数患者其中大多是现吸烟者或既往有吸烟史者，患有非鳞状组织学的肿瘤，且以前都接受过一线的系统治疗。

试验的设计：

实验设计的目的很明确，分为A，B两组。

A组需接受PD-（派姆单抗）加同种异体NK细胞治疗。（个NK细胞治疗过程包含两个周期，每周期为二十八天，在第一个周期的第十二、十三和十四天和第二个周期的第二十六、二十七、二十八天共进行六次NK细胞的输注。）

B组的患者只接受派姆单抗，在二十一天周期的第一天注射（0mg/kg），一直到疾病的进展或出现不可接受的并发症。

实验的结果：

研究的结果使人非常的振奋，输注的扩增NK细胞之后，患者的NK细胞数量有明显增加，抗癌效果得到了倍增。

NK助力免疫治疗，有效率翻倍

通过这些放射学评估客观缓解率，并且根据实体的肿瘤缓解评估标准（RECIST）指南进行标准的判断，患者的ORR为27.5%，A组ORR为36.5%，明显优于B组的8.5%。这就表明了，派姆单抗联合NK细胞疗法治疗效果是单纯采用派姆单抗治疗近倍之多。A组的患者还采用派姆单抗联合NK细胞治疗之后，肿瘤最大横向直径（MTD）有着显著缩短。

NK细胞数量显著增加

联合处理之后，NK细胞从8.76％±4.06％增长到20.67％±5.3％，翻了将近三倍之多，最有趣的是，治疗后A组Th细胞因子水平明显的增加，细胞因子包括IL-2，TNF-β和IFN-γ，显著增强抗感染免疫能力。

CTC等肿瘤标记物显著下降

在B组中发现了对派姆单抗治疗有一定疗效的事实之后，在联合治疗中，A组中癌胚抗原（CEA）、细胞的角蛋白9片段和抗原2-（Cyfra2-）或碳水化合物抗原25（CA25）的水平均显著降低（图C）。

和B组的派姆单抗治疗方案相比的话，A组的联合治疗方案治疗后血液循环肿瘤细胞（CTC）明显减少（图D）。CTC减少的反映了NK细胞能够通过靶向血液中的肿瘤细胞除去体内剩余的肿瘤细胞，防止癌症的复发和转移，这对所有的肿瘤患者来说意义都是非常重大的。

总生存期显著延长

PD-L≥50％的患者之中，A组患者的中位OS为7.0个月，比B组患者的中位OS更加长（图C）。在此之外，接受了多疗程NK细胞的输注患者的中位OS明显长仅接受单疗程的NK细胞输注患者（图D）.

无进展生存期显著延长

A组患者的中位无进展生存期（PFS）为6.5个月（图A），优于B组患者。在所分析的所有亚组中，都始终观察到A组患者接受联合治疗的益处（图B）。PD-LTPS为50％或更高的A组患者的中位PFS为7.0个月，比相应的B组患者更长（图C）。

安全性良好

在整个的试验过程之中，治疗的耐受性良好。研究者先前试验证实了NK细胞输注发现没有严重的副作用，因此，不良反应也归于派姆单抗所致，但是不良反应均可控，治疗之后所有的症状均得到缓解。

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NK细胞强大的抗癌功能

和其他的抗癌免疫细胞相比之下，如果细胞毒性T细胞或着树突状的细胞，NK细胞杀灭肿瘤与病毒感染细胞的作用下更强、更有效果。但是因为它的激活不依赖于肿瘤细胞的表面抗原，它也不需要像T细胞那样，经过了免疫系统的抗原辨识反应才确定“攻击”的目标。NK细胞游走全身血管行使免疫监视的功能，它能在第一时间发现并开启免疫的防御系统，迅速杀死病变位置、癌变细胞，也是因此被医学界被公认为是抗癌的第一道防线。

对于癌症患者来说的话，肿瘤生长阻碍NK细胞骨髓内的分化、成熟；另一方面老来看的话，癌细胞的侵害，身体中残存NK细胞战斗力极其的弱，普遍都会存在免疫功能低下、就不能有效识别、杀灭掉癌细胞的情况。所以，健康时的NK细胞比得病时的细胞活性会更强、杀伤力也更胜一筹。

在研究中，有激活状态和细胞毒性的人类高活性NK（HANK）细胞来自适当的同种异体供体。输注扩增NK细胞之后，患者NK细胞数量得到了显著增加，仅用派姆单抗治疗的患者对血液中的NK细胞数量没有任何显著的影响，这就表明了患者中的NK细胞增加是由供体来源NK细胞产生的。而研究者们发现了，将派姆单抗与同异体NK细胞疗法联合使用了可显著增强免疫的功能，特别是细胞免疫。

此外，公认循环肿瘤的细胞（CTC）能够减少NK细胞通过靶向血液中CTC来防止转移并减轻剩余的肿瘤负荷。

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关于NK细胞的更多研究

经过了几十年的临床研究，基本已经实现了既增强了NK细胞活性，又成功增加了NK细胞的数量，完成了NK细胞回输体内对抗癌细胞必备的两项基本的要求。目前来说，无论是中国还是日本、美国，NK细胞的培养技术都变得非常成熟了，正在进行广泛临床的研究，后面也将会有越来越多的细胞的免疫技术和药物联合使用的试验不断涌现，只要不放弃任何一点希望，攻克癌症指日可待！

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