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说与你们听

冬去春来，年，随着中国疫情逐渐消退，年CSCO指南大会也同春天一样，在4月23日如约而至。大会上，全国各地的学者分享学术成果的场景，既熟悉而又那么珍贵。

根据年的数据统计结果，肺癌是中国男性中最常见癌症，是第二大常见癌症，仅次于女性乳腺癌。在探索更有效的治疗方案的道路上，研究学者一直在前进，为医院程颖教授为我们讲解CSCO小细胞肺癌指南的更新要点以及非小细胞肺癌（NSCLC）的相关研究进展。

二级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师

享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家

医院党委书记

吉林省癌症中心主任

医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任

吉林省肺癌诊疗中心主任

中国临床肿瘤学会（CSCO)副理事长

CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员

CSCO临床研究专家委员会候任主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员

CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员

中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员

全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员

国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员

吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员

吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员

担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委

Q1程教授您好，我们知道您不仅是CSCO副理事长，也是CSCO指南大会肺癌专场的主持，我们发现此次指南主要更新了小细胞肺癌，您认为小细胞肺癌指南的此次更新有哪些亮点？对临床实践具有什么指导意义？

程颖教授

今年SCLC指南更新的主要内容涵盖了病理诊断、分子标志物，复发SCLC的治疗，转化小细胞的治疗以及随访部分。其中对复发小细胞肺癌的治疗更新充分体现了CSCO指南中国原创研究对SCLC临床实践的改变，也与国际最新的治疗进展、治疗理念相契合。

复发SCLC的治疗是困扰临床的难题，虽然研究者在不断进行探索，但是由于SCLC异质性明显，尤其是耐药SCLC，基因组不稳定，在SCLC发生发展过程中起关键作用的转录因子成药困难，使复发SCLC的治疗举步维艰。中国研究者针对这一临床难题进行了一系列探索。其中最卓有成效的研究是针对SCLC三线及后线治疗的ALTER研究，带来PFS和OS到改善，成为首个获得NMPA批准的SCLC三线治疗选择。今年国家医保目录更新，安罗替尼在SCLC三线治疗的适应症也纳入了医保报销的范围，使安罗替尼成为SCLC患者触手可及的选择，这项研究也成为中国原创研究改写指南、改变临床实践的典范。今年又有一项中国原创研究卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗广泛期SCLC的两阶段、2期研究写进指南SCLC二线治疗注释部分。这一项研究共纳入59例患者，ORR达到34.0%，中位的PFS和OS分别为3.6个月和8.4个月，而且对敏感复发和耐药复发的SCLC均可获益，这项研究是SCLC二线治疗的有益探索，免疫联合抗血管药物在复发SCLC的治疗中充满前景。

除了本土这些有重要影响力的研究之外，本次治疗更新仍旧兼顾国际最新研究进展。最初凭借单臂2期研究在SCLC中有条件批准的免疫检查点药物nivolumab和pembrolizumab，新型化疗药物鲁比卡丁，在SCLC治疗的确证性3期研究纷纷失败，这部内容作为注释内容写入新版指南，引入了SCLC最新的理念和趋势，体现了我们的指南与国际接轨的宗旨。

新版的SCLC指南从诊断到治疗再到随访，实现对SCLC患者的全程管理，作为临床医生工作的“口袋书”，具有专业性、权威性、引领性，对进一步规范我国SCLC诊疗行为，改善我国SCLC的生存发挥作用。

Q2我们了解到由您主导的ARCHER研究，近期已将亚洲和中国人群数据发表在了LungCancer杂志上，数据显示，在亚洲21LR突变?群中，达可替尼OS获益显著。除此之外，在NEJ研究与CTONG研究中，A+T的治疗模式同样对21LR突变?群同样有效，那么对于这类特殊的人群，?线治疗方案应当如何取舍？

程颖教授

从最初的一代EGFR-TKI的IPASS、OPTIMAL、ENSURE等临床研究，到二代药物阿法替尼的Lux-Lung3和Lux-Lung6临床研究，直至三代EGFR-TKI药物的FLAURA研究，我们都可以发现19del突变患者的疗效明显优于21LR突变的患者，这些研究的结果也告诉我们，这两种突变是两种不同的疾病；其实在基础研究层面，机制的不同造成了疗效差异的必然，由于EGFR激酶催化域的构型的差异，19del突变的患者激酶活化状态高于21LR突变的患者，导致治疗疗效的差异，此外，LR突变的患者共突变发生率明显更高，耐药后出现TM突变的概率明显更低，且其与肿瘤的新生血管密切相关，均导致LR突变的患者肿瘤侵袭性更强，应用EGFR-TKIs单药治疗的疗效略差；

从发表的ARCHER研究亚洲和中国人群的数据中我们可以看到，亚洲人群中，达可替尼组LR突变患者的中位OS延?10.9个?（36.5个月vs25.6个?），并降低37.8%的死亡风险；在中国患者中，不论19Del还是21LR突变?群，达可替尼分别可以降低34%和30%的疾病死亡?险；此外，A+T这种治疗模式对于LR突变人群也显示出了持久的疗效，在NEJ研究中，21LR突变患者的中位PFS达到17.4个月，数值上长于19del亚组的16.6个月，而在CTONG研究中，21LR突变患者接受A+T的PFS为19.5个月，而19DEL亚组仅为17.9个月，RELAY研究也得出了类似的结论（LRPFSvs19DELPFS：19.4个月vs19.6个月），从以上研究数据中我们可以看到，不同的药物针对EGFR19和21突变的疗效不一，在临床中一定要分型而治。

总体上看，针对19DEL，优先推荐阿法替尼和奥西替尼，LR人群，达克替尼、A+T、埃克替尼为优选，针对Gx、LQ和SI等这些少见突变，阿法替尼的疗效明显优于其他药物，而对于脑转移的患者，优先选择奥西替尼和埃克替尼等脑脊液浓度较高的药物，此外，靶向药物与抗血管生成药物、与化疗药物的联合也是未来探索的方向。此外，除精准的选择人群外，合理的治疗时机也非常重要，晚期治疗后完全缓解的患者，进行MRD的检测将有助于判断预后和制定后续的治疗策略；通过ctDNA、cfDNA、CTCs以及外泌体等多种液态标本的动态监测，制定个体化治疗方案，实现动态调整治疗策略。BENEFIT和FLAURA研究已经告诉我们，EGFR-TKIs治疗后血浆EGFR突变未清除的患者，EGFR-TKI治疗获益有限。此外，耐药是临床上不可避免的问题，50%-60%的患者应用一代或二代TKI治疗后会出现TM突变，后续可选择三代药物，而一线应用三代EGFR-TKI治疗后，耐药机制较为复杂，后续治疗存在一定的局限性；

未来一线治疗到底是选用1+3、2+3，还是3+X，一直是学术界争论的焦点。目前，一代EGFR-TKIs治疗后的中位OS在22-28个月，二代药物治疗的中位OS达到23-34个月，而三代药物奥西替尼FLAURA研究OS达到了38.6个月；真实世界的研究告诉我们，二代EGFR-TKI序贯奥希替尼的中位OS可长达52.6个月。未来，一线治疗究竟选用哪种模式，还需要更多的循证医学证据，根据患者血液标本进行动态监测，及时调整治疗时机和策略，制定个体化的治疗方案是未来的发展趋势。

Q3如今肿瘤治疗迎来了免疫治疗时代，能否请您说说非小细胞肺癌和小细胞肺癌免疫疗法有哪些异同和难点呢？

程颖教授

近年来，免疫疗法在肿瘤领域快速发展，被称为继化疗、靶向治疗后肿瘤药物治疗史的第三次革命。在肺癌领域，无论是NSCLC还是SCLC，免疫治疗都实现了历史性突破，改变了肺癌的治疗格局。但免疫治疗在两种肺癌亚型的表现并不相同，一方面，免疫疗法具有广谱的抗肿瘤作用机制，两种肺癌亚型免疫治疗后可能存在一些共同的作用特点；另一方面，由于NSCLC和SCLC肿瘤细胞的起源及发病机制不同，生物学行为不一致，肿瘤微环境存在差异，同时，两种肺癌亚型对治疗敏感性不同，临床治疗策略差别很大，与NSCLC相比，SCLC增殖更迅速、侵袭性更强、肿瘤微环境因素更复杂，治疗难度更大，预后极差，因此，免疫疗法在两种肺癌亚型中又存在显著的差异。

首先，免疫治疗在两种肺癌亚型的研究结果不同：在NSCLC领域，免疫治疗一路高歌猛进，从晚期NSCLC的二线治疗到一线治疗，从不可切除局晚期NSCLC的巩固治疗到可切除肺癌的新辅助免疫治疗均获得了阳性结果；而在SCLC领域，虽然免疫治疗改变了SCLC一线治疗几十年无新药获批的局面，但总体上仍举步维艰，多项研究折戟。SCLC免疫治疗疗效不佳的原因可能与其复杂的肿瘤微环境因素密切相关，SCLC具有免疫抑制性微环境，肿瘤细胞表面MHCI类分子的表达水平较低，肿瘤微环境中的抑制性免疫细胞促进免疫逃逸，SCLC细胞分泌的神经肽对抗原递呈细胞的抑制也是免疫逃逸的潜在原因。

其次，SCLC缺乏可靠的生物标记物：在NSCLC患者中，PD-L1是一线免疫治疗明确的生物标记物，可以根据PD-L1的表达状态选择不同的免疫治疗策略；在SCLC生物标记物方面，PD-L1和TMB均没有获得可靠的结果，SCLC如何寻找有效的生物标记物，筛选获益人群一直未获进展，考虑SCLC肿瘤微环境复杂，单一的生物标记物可能无法准确预测免疫治疗的疗效，未来可能需要从PD-L1、TMB、免疫微环境因素、基因组特征以及肠道微生物群多个维度进行深入的探索。

再次，不同的免疫药物治疗SCLC是否疗效相同仍无定论：在NSCLC领域，目前PD-L1抑制剂或PD-1抑制剂的疗效尚未发现存在显著差异；而在SCLC领域，两个PD-L1抑制剂阿替利珠单抗和度伐利尤单抗获得阳性结果，而PD-1抑制剂帕博利珠单抗和纳武利尤单抗均没有获得统计学意义的结果，尽管分析PD-1抑制剂失败的原因可能是多方面的，可能与统计学原因有关，但背后是否存在药物本身的原因目前还很难确定，需要进一步的研究探索。

免疫治疗在两种肺癌亚型中也存在共性，一是在长期生存方面：免疫治疗的共性特点是治疗有效的患者缓解持续时间较长，且能够让一部分患者获得长期生存，这与免疫治疗的作用机制以及生存曲线的长拖尾效应有关。在NSCLCL患者中，已经看到了多项长期生存的数据，免疫治疗显著改善了NSCLC的生存状态；在SCLC患者中，在IMpower研究中免疫联合化疗和化疗组18个月的OS率分别为34%和21%，尽管目前随访时间还不够，但是也看到了免疫治疗组存在长期生存的趋势；二是在免疫治疗策略方面：为了扩大受益人群，提高免疫治疗的疗效，采用免疫联合治疗是SCLC和NSCLC共同的主要的治疗策略，在NSCLC领域，免疫联合化疗、联合抗血管及化疗、双免疫联合治疗、双免疫联合短程化疗均获得了成功，新型靶点药物的联合如TIGIT抑制剂、双克隆抗体正在临床研究中；在SCLC领域，除了免疫联合化疗外，其他的联合治疗策略仍在探索中，鉴于SCLC独特的发病机制，免疫联合PARP抑制剂、MYC抑制剂、DLL3抑制剂等目前正在研发过程中，免疫联合治疗将是未来的发展趋势。

尽管免疫治疗在肺癌领域已经获得了重大进展，但也仍有很多问题亟待解决。如何寻找有效的生物标记物，筛选哪些患者能够从免疫治疗中获益；深入挖掘免疫治疗的耐药机制，克服免疫治疗的原发和继发性耐药，以及探索合适的免疫联合治疗策略均需要进一步的研究和探索。SCLC免疫治疗更是困难重重，任重道远，未来，需要建立对SCLC分子机制的研究，对分子分型进行深入的探索，根据肿瘤微环境的因素，实现精准的免疫联合治疗策略，此外，免疫联合治疗的最佳时机、理想模式包括联合药物、用药剂量、用药时间等问题都需要未来进一步的研究。

Q4ARCHERIII期研究数据显示，在亚洲21LR突变?群中，达可替尼OS获益显著。能否谈谈中国19Del和21LR突变患者治疗现状以及未来的研究方向?

程颖教授

目前针对EGFR突变人群的研究，无论是在基因层面还是在药物研发、给药模式等方面都越来越细致和深入，19del和21LR作为最常见的两种敏感突变类型，越来越多的研究数据表明这两种突变对于EGFRTKI治疗的敏感性不同，是“两种不同的疾病”。其中21LR突变在中国、腺癌、从未吸烟人群中多见，而且年龄更大，可增强肿瘤侵袭性。此外，21LR突变合并其他突变的频率较高，对EGFRTKIs的敏感性低于19del，接受一/二代TKI耐药后TM突变率低，所以预后也比19del患者更差。因此，将EGFR敏感突变类型细分后的治疗策略成为目前研究热点。从已有的EGFRTKIs单药治疗的研究来看，大部分研究结果都显示19del接受单药TKIs治疗的效果要优于LR突变，但在A+T的联合治疗获益却有限，而且增加了药物的毒性，所以年中国肺癌高峰论坛共识中对于19del患者推荐单药TKIs治疗，不推荐采用联合治疗策略。对于LR患者来说，虽然一代TKIs和二代TKIs阿法替尼的疗效都低于19del，但ARCHER研究显示无论是在全球人群还是中国亚组人群，LR突变的患者接受达克替尼治疗后均有显著的OS获益，也是目前唯一单药治疗在21LR人群中也有OS获益的TKIs。在21LR中国人群亚组中，达克替尼中位PFS达18.4个月，对比吉非替尼显著延长7.3个月（HR=0.，P＜0.），疾病进展或死亡风险降低46%。在埃克替尼治疗LR患者的INCREASE研究中，比较了常规剂量和加倍剂量的疗效，结果发现加倍剂量组的PFS较常规剂量组提高了3.7个月（12.9个月vs.9.2个月），几乎没有3/4级毒性的增加，ORR提高了36%（73%vs.47%）。联合治疗策略也是目前LR人群的研究热点，中国学者们也进行了探索，在T+chemo的JMIT研究中，LR亚组患者中看到联合治疗组带来了PFS的显著获益；在A+T模式的CTONG研究中也观察到了TKI+贝伐单抗治疗组PFS的显著延长，吉非替尼联合阿帕替尼的CTONG研究中LR患者也显示出了PFS的获益，为临床中采取联合治疗策略提供了参考。但需要注意的是，联合治疗的PFS获益未能转化为OS获益，所以一线治疗策略的选择、疗效和毒性都是临床实践中需要考虑的问题，优化EGFRTKI突变患者的治疗仍然是未来研究的热点方向，目前我国正在进行多项TKI联合的研究，比如医院作为组长牵头的三代TKI联合化疗的FLAURA2研究正在招募，此外TKI联合抗血管生成类药物、四代EGFRTKIs药物的单药和联合治疗研究都在进行当中，相信未来会给我们带来更多的有力证据，实现更好的分型而治。

责任编辑

井井

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