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编者按：免疫治疗为驱动基因阴性的患者提供了重要的治疗选择，由此引出的“chemo-free”这一理念也极具吸引力，年除靶向治疗外，免疫治疗领域也取得一系列进展。

一、基于中国人群的二线治疗数据—CheckMate-研究

二线治疗领域，免疫治疗(IO)完胜化疗已经成为一项重要共识，但这些研究结果多数来自于高加索人群，基于中国人的数据较少。CheckMate-研究则提供了重要的信息[1]。这项研究入组了例患者，按2:1的比例随机分为Nivolumab或多西他赛单药治疗，两组的ORR、治疗持续时间和OS分别为17%和4%、未达到和5.3个月、12个月和9.6个月，Nivolumab可将疾病死亡风险降低32%。这项研究结果与全球CheckMate/两项研究结果相一致，从而为免疫治疗在中国人群中的应用提供了更加坚实的循证医学依据。

思考：目前二线应用免疫治疗带来的获益十分有限，PFS的获益在1.5个月左右，OS的获益在3个月左右，但两者长期生存率却存在明显差异。通常，免疫治疗与化疗的生存曲线存在交叉，这说明当前免疫治疗还缺乏有效的疗效预测标记物——这一方面说明我们尚不能把快速进展的患者识别出来，以至于免疫治疗组患者初始生存曲线甚至在化疗之下，其次，我们也不能识别出能长期获益的患者。当前二线治疗领域，除Pembrolizumab要求PD-L1表达大于1%以外，其他治疗药物均不要求对PD-1或PD-L1进行相应的检测，但单纯进行PD-1/PD-L1的检测显然并不能满足临床需求，且目前多数学者认为，二线使用免疫治疗并不需要进行相应标记物的检测。因此寻找与免疫治疗有关的疗效预测标记物，尤其是和快速进展及长期获益有关的标记物，将会是未来一段时间肿瘤领域研究的热点和重点之一。

二、一线单药的大胆拓展—KEYNOTE-研究

KEYNOTE-研究结果改变了驱动基因阴性患者的一线治疗选择，对于这部分患者，若PD-L1表达水平大于50%，则一线应当选择Pembrolizumab单药治疗，与化疗的6.0个月相比，其10.3个月和30.0个月的PFS和OS几乎可以和携带EGFR或ALK突变的患者接受一代靶向治疗的获益相当[2]。然而，在真实世界中，仅有22%的患者PD-L1的表达大于50%，因此KEYNOTE-研究进一步扩大了可能的获益人群，以探索PD-L1表达大于1%的患者接受Pembrolizumab单药治疗的疗效。结果显示，免疫治疗组16.7个月的OS仍然优于化疗组12.1个月的OS(HR=0.81)[3]。

思考：尽管KEYNOTE-研究获得了阳性结果，但按照PD-L1表达水平进行亚组分析(PD-L1表达1%-49%vs.≥50%)发现，PD-L1表达为1%-49%人群的OS仅为13.4个月，与化疗组基本相似，因此这一研究的阳性结果基本是由PD-L1≥50%这一组患者驱动的，而对这组患者的研究数据与KEYNOTE-研究的结果进行比较，发现两者2年OS率分别为44.7%和51.5%，因此从某种意义上来说，KEYNOTE-研究是对KEYNOTE-研究结果的进一步确认。

三、免疫治疗与化疗的一线联合

由于PD-L1≥50%的人群仅占20%-30%，因此一线免疫治疗仅能为部分人群带来生存获益。通过与化疗的联合能否进一步扩大获益人群呢？今年，几项大型前瞻性研究聚焦于这一问题进行探索。KEYNOTE-首先聚焦于非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)[4]，按2:1的比例随机接受培美曲塞＋卡铂/顺铂联合或不联合Pembrolizumab，4周期治疗后分别以培美曲塞＋Pembrolizumab或培美曲塞单药维持治疗。中位10.5个月的随访后，两组的PFS分别为8.8个月和4.9个月(HR=0.52)，两组的总生存分别为未达到和11.3个月(HR=0.49)，12个月的生存率分别为69.2%和49.4%。更重要的是，在不同PD-L1的表达水平组均观察到了这一获益。在PD-L1表达1%，1%-49%和≥50%的人群均观察到生存获益，12个月的OS率分别为61.7%vs.52.2%(HR=0.59)，71.5%vs.50.9%(HR=0.55)和73%vs.48.1%(HR=0.42)。

而KEYNOTE-研究则聚焦在鳞癌患者中进行了相似的探索[5]，其主要研究结果与KEYNOTE-研究相似。中位7.8个月的随访后，两组的PFS分别为6.4个月4.8个月(HR=0.56)，OS分别为15.9个月和11.3个月(HR=0.64)，1年OS率两组分别为65.2%和48.3%，且在不同PD-L1表达水平组均观察到这一生存获益，12个月的OS率分别为64.2%vs.43.3%(HR=0.61)，65.9%vs.50.0%(HR=0.57)，63.4%vs.51.0%(HR=0.64)；与之研究设计相似的IMpower研究则探索了Atezolizumab联合化疗的疗效及安全性[6]。今年ASCO公布的数据来看，联合组相较于单独化疗组达到了PFS的主要研究终点，患者疾病进展风险降低29%，且这一获益可见于所有PD-L1表达水平的患者中，尤其在PD-L1高表达患者中的获益更为明显，但针对OS的首次中期分析却并未发现两组之间有统计学差异。

思考：这几项研究为PD-L1低表达甚至不表达的人群应用免疫治疗提供了重要循证医学证据，在这几项研究中，即使患者的PD-L1表达水平50%，仍然能从免疫治疗中获益，而KEYNOTE-研究中，PD-L1表达水平50%患者中，单药应用免疫治疗获益却并不明显？可能的机制是什么？近期发表的一项研究显示，细胞毒药物可以诱导PD-L1表达水平上调[7]，这有可能是两者发挥协同作用的潜在机制。另外，对比这几项研究，摆在我们面前很明显的一个问题就是：免疫治疗单药应用、联合应用的标记物是一样的吗？此外，KEYNOTE-和IMpower都是针对肺鳞癌患者开展的免疫联合化疗的研究，为何两者的OS结果不同？是药物本身的差异还是由于后续交叉效应的影响尚需要更多探索。

四、免疫检查点抑制剂的新辅助治疗

同靶向治疗一样，免疫治疗也开始逐渐向中晚期潜在可手术患者中进军。年，《新英格兰医学杂志》公布了一项Nivolumab新辅助治疗潜在可手术患者的探索性研究[8]。研究共纳入21例患者，其中20例患者接受2周期Nivolumab单药治疗，ORR为10%，DCR为96%，40%的患者出现了病理学降期，45%的患者出现主要病理学缓解，且PD-L1表达阳性及阴性的患者均观察到获益。

思考：这是第一项将免疫治疗用于新辅助治疗领域的研究，具有重要意义。但是，较小的样本含量及单臂的设计尚无法给出确证性的结论，也暂时无法改变临床实践；而免疫治疗在晚期患者中所面临的假性进展、通过分子标记物筛选优势治疗人群等问题，同样需要在这一领域得到明确的回答。

参考文献：

[1]WuYLetal.JThoracOncol.Jan16.pii:S-(19)-6.

[2]ReckMetal.NEnglJMed.;:-.

[3]GilbertoLopesatASCOAnnualMeeting

[4]GandhiLetal.NEnglJMed.;:2-.

[5]Paz-AresLetal.NEnglJMed.;:-.

[6]JotteRM,etal.JClinOncol;36(suppl):AbtrLBA

[7]SakaiHetal.LungCancer.;:59-65.

[8]FordePMetal.NEnglJMed.;:-.

[9]AntoniaSJetal.NEnglJMed.;:-.

[10]AdamsDLetal.ClinCancerRes.2;23:-.

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）

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