作者：涂海燕

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要点概览[1]

★近期，广东省肺癌研究所吴一龙教授、涂海燕教授分析了参加LUX-Lung3/6/7研究中中国EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用阿法替尼一线治疗后，剂量调整对于患者安全性和疗效的影响。

★本次事后分析共纳入了例中国EGFR突变阳性患者，其中68例（23%）患者在服药前6个月剂量调整至＜40mg/d。

★68例剂量调整的患者中，在剂量调整之前，55例患者发生了≥3级治疗相关不良反应（TRAE），剂量调整后，13例患者发生了≥3级TRAE。

★前6个月出现剂量调整（＜40mg/d）的患者对比前6个月未减剂量（≥40mg/d）的患者，中位无进展生存（PFS）均为11个月。

★阿法替尼一线治疗中国EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，以耐受性为指导的剂量调整可有效降低患者的不良反应，且不影响疗效。

研究背景

目前EGFR突变的晚期NSCLC的一线治疗，可选择的药物有第一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，第二代的阿法替尼和达可替尼，以及第三代的奥希替尼。在疗效方面，第一代EGFR-TKI可以明显延长晚期NSCLC的PFS，但总生存时间（OS）无显著获益。LUX-Lung3（LL3）和LUX-Lung6（LL6）研究提示第二代EGFR-TKI阿法替尼可以改善Del19患者OS[2]。LUX-Lung7（LL7）[3]、ARCHER[4]、和FLAURA[5]研究的数据表明，阿法替尼、达可替尼和奥希替尼疗效优于一代EGFR-TKI。目前第二代TKI和第三代TKI之间还没有头对头的研究。

在耐受性方面，EGFR-TKI治疗常见的TRAE有腹泻、皮疹/痤疮、口腔炎和指甲反应等。LL3和LL6研究显示，基于耐受性调整阿法替尼的剂量可以有效减少TRAE，且不影响患者的PFS。本研究对LL3/6/7研究中的中国患者进行事后分析，探讨阿法替尼治疗中剂量调整对患者安全性和疗效的影响，以期为中国的患者使用阿法替尼提供更多的临床依据。

研究方法

这项事后分析汇集了来自LUX-Lung3/6/7研究中的中国EGFR突变晚期NSCLC患者的数据，分析了阿法替尼一线治疗中，前6个月治疗中，阿法替尼需要剂量调整的患者剂量调整前后的TRAE的发生率和严重程度。同时比较了前6个月剂量调整（＜40mg/d）的患者和未减剂量（≥40mg/d）的患者的PFS和OS。

患者基线特征及治疗情况

在LL3、LL6和LL7研究中，例接受阿法替尼治疗的患者中有例（48%）来自中国（表1）。68例（23%）患者前6个月阿法替尼剂量减少至40mg/d以下。68例患者中有62例接受30mg/d的治疗，6例接受20mg/d的治疗。例患者中，例（77%）仍在服用阿法替尼40mg/d（表1）。6个月后，例患者仍在服用40mg/d的阿法替尼，另有24例患者的剂量增加到50mg/d。基线时患者和疾病的特征见表2。在整个中国患者群体中，女性患者比例（61%）高于男性患者（39%），31例（10%）患者基线时已发生脑转移，多数患者（，90%）肿瘤中存在常见的EGFR突变。与未减剂量组相比，减量组中女性较多（69%vs58%），体重小于50kg的患者较多（22%vs9%）。68例剂量调整（＜40mg/d）患者的中位治疗时间为13.8个月（1.4-45.9个月），例未减剂量组患者的中位治疗时间为11.5个月（0.1-48.4个月，P=0.）。

表1.各研究中中国中心入组情况（阿法替尼前6个月剂量调整至＜40mg/d或≥40mg/d）

表2.入组患者基线特征

治疗相关不良反应（TRAE）

在分析的中国患者中，最常见的不良反应是腹泻（91%），≥3级不良反应是皮疹（12%）。图1总结了剂量减少前后发生的TRAE。减量前，55/68（81%）出现了≥3级TRAE，最常见的是皮疹/痤疮（43%）、口腔炎（21%）和腹泻（16%）。减量后，13/68（19%）发生≥3级TRAE。

图1.阿法替尼减量前后TRAE对比

PFS和OS

前6个月减量的患者中位随访期为9.3个月（0-44.0个月），而未减量的患者中位随访期为9.6个月（0-41.3个月）。两组患者的中位PFS均为11.0个月[HR=1.15（95%CI：0.84，1.58），P=0.39，图2]。与未减量组相比，阿法替尼减量对中位OS没有影响。减量的患者中位OS为23.1个月（95%CI：19.3-32.9），未减量的患者中位OS为26.9个月[95%CI：23.2-30.4；HR=0.96（0.69，1.34）；P=0.80，图3]。

图2.阿法替尼减量前后PFS对比

图3.阿法替尼减量前后OS对比

结论

LUX-Lung3/6/7合并分析表明，阿法替尼一线治疗中国EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，以耐受性为指导的剂量调整可有效降低患者的不良反应，且不影响患者的疗效。

专家观点

1.本次LUX-Lung3/6/7中国人群事后分析再次证实了阿法替尼治疗过程中，剂量调整对于降低患者的不良反应是行之有效的策略，同时不影响阿法替尼的疗效。

2.本次分析显示，例中国患者中，仅有68例（23%）患者在前6个月需要调整剂量至40mg以下，说明阿法替尼40mg的起始剂量对于大多数中国患者是可以耐受的；临床实践中，阿法替尼的耐受性良好，安全可控。

3.临床实践中，阿法替尼治疗过程中，若出现无法耐受的不良反应，临床医生可以暂时停药，待患者的不良反应恢复至≤1级，降低10mg剂量重新启动阿法替尼治疗。不必担心减量对于疗效的影响。

参考文献

[1].Hai-Yan,TuYi-LongWu.EffectofDoseAdjustmentsontheSafetyandEfficacyofAfatinibinChinesePatientswithEGFR-MutatedNon-SmallCellLungCancerWhoParticipatedintheLUX-LungClinicalTrialProgram.OncoTargetsandTherapy.:–.

[2].YangJC,WuYL,SchulerM,etal.Afatinibversuscisplatin-basedchemotherapyforEGFRmutation-positivelungadenocarcinoma(LUX-Lung3andLUX-Lung6):analysisofoverallsurvivaldatafromtworandomised,phase3trials.LancetOncol.;16(2):–.doi:10./S-(14)-8

[3].ParkK,TanEH,O’ByrneK,etal.Afatinibversusgeftinibasfrst-linetreatmentofpatientswithEGFRmutation-positivenon-small-celllungcancer(LUX-lung7):aphase2B,open-label,randomisedcontrolledtrial.LancetOncol.;17(5):–.doi:10./S-(16)-X

[4].WuYL,ChengY,ZhouX,etal.Da