来源：胸科之窗

编译：医院于英杰

流行病学

特发性肺纤维化（IPF）是自常见和最严重的的特发性间质性肺炎（IIP）类型。其流行率在各地区和国家不同。大部分研究报告其发病率为10/10万人口。报告年度发病率为0.6-10.7/10万人。IPF的流行和发病在男性中多于女性，且随年龄增加而增多。IPF的初始诊断年龄大多数为70岁以上。已有报告IPF与环境中物质暴露有关联。吸烟，无论正在吸烟或已经戒烟，均报告与IPF相关。一项研究的结果表明，吸烟者发生IPF的风险是正常健康人的2.94倍。

牲畜、木尘、金属尘、石头和柴油微粒也报告与IPF相关。有研究称，暴露于灰尘后诊断IPF的年龄更小，且有更长时间的呼吸系统症状。另一项研究则表明，灰尘暴露是死亡的危险因素之一。最近，有报告称IPF与其他疾病相关，包括反流性食管炎、糖尿病、肺结核、非结核分枝杆菌肺病、心脏病、肺癌和慢性阻塞性肺疾病。另外，也有一些病毒性疾病可能与IPF有关，IPF患者肺组织中频繁发现了疱疹病毒如EB病毒/巨细胞病毒，IPF患者中很多也发现了乙肝抗体阳性。

定义和发病机理

1.定义

IPF定义为“一种不明原因的慢性进行性纤维化间质性肺炎，主要发生在老年人，局限于肺部，与寻常间质性肺炎（UIP）的组织病理学和/或放射学模式有关”。IPF的定义需要排除其他形式的间质性肺炎，包括其他特发性间质性肺炎和与环境暴露、药物、系统性疾病相关的间质性肺疾病。

2.IPF的发病机制

2.1简介

IPF是由于各种暴露，如香烟烟雾、灰尘和胃食管反流（GER）等对上皮细胞的反复损伤所致。这些暴露激活具有遗传学背景或老年个体的异常路径，导致损伤-愈合反应失效。损伤上皮细胞生长因子分泌招募成纤维母细胞分化为成纤维细胞，后者分泌胶原并累积于细胞外基质（ECM）。

2.2上皮

肺泡上皮细胞（AEC）损伤的早期后果是肺泡内渗出，较多的肺泡渗出导致肺泡塌陷，表面活性剂缺失，发生上皮和基底膜损伤，管腔内纤维化发生。IPF患者中另一个公认的AEC异常可能是纤维细胞因子和生长因子的过度产生和释放。上皮损伤后，因许多细胞因子失衡，纤维化进展随后发生。

2.3间充质

纤维细胞通过直接产生ECM蛋白，分化成成纤维细胞或肌成纤维细胞，或产生细胞因子，诱导胶原沉积，从而促进肺纤维化的发展。与正常成纤维细胞不同，IPF成纤维细胞具有较强的抗凋亡和增殖能力。在肺IPF患者，多余的胶原沉积在ECM。胶原蛋白也可通过基质金属蛋白酶（MMPs）家族在细胞外降解。病理纤维化瘢痕可能是ECM成分沉积和降解之间不平衡的表现。基底膜在实质组织的上皮和内皮下形成ECM，阻止直接损伤组织。

2.4表观遗传学

暴露于环境压力下，如烟草烟雾、空气污染和老化，可导致IPF肺的表观遗传DNA变化。DNA甲基化和/或其他表观遗传变化在IPF的发病机制中是重要的，它们对基因表达的持久影响在一定程度上可以解释疾病的不断进展。

特发性肺纤维化的危险因素

1.年龄和性别

IPF的平均诊断年龄为65岁。不建议将手术活检作为近期IPF的确诊方法的原因是IPF诊断时的年龄，及对典型高分辨率计算机断层成像（HRCT）影像的经验积累。根据诊断时平均年龄的流行病学证据以及细胞衰老不能很好地愈合肺泡损伤的实验结果，衰老是IPF的主要危险因素。IPF患者肺泡上皮端粒异常短，而家族性IPF中发现了端粒酶（一种维持端粒长度的酶）突变。IPF的发病率和患病率男性高于女性（1.6:1至2:1），女性预后较好。这可能是因为男性的吸烟率相对较高，从事的职业使他们暴露于吸入物质。

2.环境因素

2.1吸烟

吸入物质暴露是IPF的重要危险因素，吸烟最常见。吸烟20包年以上的吸烟者IPF风险增加，这在家族性和散发病例中均得到证实。IPF的风险在戒烟后仍持续，提示戒烟后炎性过程仍持续。吸烟本身不仅造成上皮细胞损伤，同时引起广泛的遗传学改变如核染质转化和DNA甲基化，控制了涉及组织愈合过程的基因表达。然而，据报道，金属粉尘（黄铜、铅和钢）、木屑（松树）、农业、饲养鸟类、美容、砌筑以及接触植物粉尘和动物毛发也与IPF有关。

2.2感染

感染是引起炎性反应最常见的原因，炎性反应被认为是肺纤维化发展的主要因素。许多病毒和细菌可以导致上皮细胞损伤和凋亡，并调节宿主的免疫反应。在实验中，感染通过加速纤维化和其他纤维化因子促进IPF的发生。过去，IPF免疫抑制治疗效果不佳，持续性炎症的临床证据不足，提示慢性炎症在IPF发病机制中的作用很小。但不可否认的是，IPF患者肺中存在炎性细胞因子和免疫细胞浸润。

2.3基因因素

IPF被认为是一种复杂的遗传疾病，在7个基因的核苷酸序列中至少有11个突变（MUC5B,TERT,TERC,RTEL1,PARN,SFTPC,和SFTPA2）。MUC5B突变导致周围气道黏液纤毛功能异常，占IPF风险的30%-35%。在IPF患者中，1%的表面活性基因突变，35%的MUB5B黏液蛋白基因启动子突变，3%的端粒酶基因突变，其余60%患者无已知基因突变。

2.4胃食管反流

与一般人群相比，IPF患者的GER患病率较高。重复微吸入可通过持续的肺损伤导致纤维化。虽然有报道称GER的治疗减缓了IPF的进展，但最近的研究表明，GER的抗酸治疗或手术并没有减缓IPF的进展。

特发性肺纤维化的临床特征和诊断

1.IPF的临床特征

-年龄超过50岁

-持续的劳力性呼吸困难

-持续的咳嗽

-杵状指（趾）

-听诊双肺吸气爆裂音

-限制性通气障碍，弥散能力降低

2.UIP模式的定义

2.1UIP模式：HRCT特征

UIP的HRCT特征包括网格影，与牵拉支气管扩张有关（图1）。蜂窝征常见且为确立诊断的关键。UIP在HRCT上的分布以基底部和胸膜下为主。除了网状、实变和气管血管周围分布外，还应考虑微结节、空气滞留、离散的囊和广泛的磨玻璃影。对于HRCT未显示UIP模式的患者，外科肺活检是做出明确诊断的必要手段。

2.1.1UIP模式（所有四条标准）

-胸膜下，基底部优势

-网格状异常

-蜂窝征±牵拉支气管扩张

-缺乏与UIP模式不一致的特征

2.1.2可能的UIP模式（所有三条标准）

-胸膜下，基底部优势

-网格状异常

-缺乏与UIP模式不一致的特征

2.2UIP模式，组织病理学特征

最重要的组织病理学表现是低倍放大后的异质性表现，纤维化和蜂窝状改变与受累较少或正常实质区交替出现。这些组织病理学改变影响胸膜下和间隔旁肺实质。纤维化区域由胶原聚集和局灶性成纤维细胞组成。透明膜、机化性肺炎、肉芽肿、显著间质炎症，和主要气道中心改变应被认为是另一种诊断（图2）。

2.2.1UIP模式（全部四条标准）

-显著纤维化/结构扭曲±蜂窝征，胸膜下/间隔旁分布优势

-肺实质因纤维化呈现斑片状受累

-存在局灶性成纤维细胞聚集

-缺乏不支持建立UIP诊断的特征提示其他诊断

2.2.2很可能的UIP模式

-明显纤维化/结构扭曲±蜂窝征，胸膜下/间隔旁分布优势

-缺乏成纤维细胞聚集或斑片状受累，但不是两者都缺乏

-缺乏提示其他诊断不支持UIP诊断的特征

或

-仅有蜂窝状改变

2.2.3可能的UIP模式

-纤维化呈斑片状或弥漫性肺实质受累，±间质性炎症

-缺乏其他UIP标准

-缺乏提示其他诊断不支持UIP的特征

图1高分辨率CT显示寻常型间质性肺炎（箭）（A）和可能的寻常型间质性肺炎（箭）（B）。

图2外科肺活检标本显示寻常型间质性肺炎模式。

3.IPF的诊断

IPF与UIP的组织病理学和/或HRCT模式有关。

诊断IPF需要：

-排除其他已知原因的间质性肺疾病（ILD）

-存在HRCT的UIP模式，患者没有受外科肺活检的影响

-患者接受肺活检，存在HRCT和特殊肺活检的特殊组合

肺内科医生、放射科医生和病理学家之间的多学科讨论提高了肺间质纤维化的诊断准确性。

特发性肺纤维化的治疗

IPF治疗遵循相关临床指南，年更新的临床实践指南见表1。

表1IPF治疗指南部分内容

1.IPF患者治疗的