编译：月下荷花来源：肿瘤资讯
时隔4年，美国临床肿瘤学会（ASCO）和加拿大安大略省健康（OntarioHealth,OH；加拿大安大略癌症治疗中心,CancerCareOntario,CCO）联合指南更新了携带驱动基因改变Ⅳ期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗指南[1]，该指南依据Ⅲ期临床试验结果，为表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失突变、21号外显子LR突变和20号外显子TM突变以及间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合患者给予了证据充足的最佳一线治疗推荐；对其他可靶向变异的治疗推荐则来自Ⅱ期单臂研究数据或是专家共识；由于针对非驱动突变的治疗手段在多数携带靶向变异（如ROS1、BRAFVE、RET、MET和NTRK）人群中的疗效尚不清楚，因此给予了多种治疗选择。
过去几十年里，Ⅳ期NSCLC的治疗已从以化疗为主走向了多种全身治疗形式的综合治疗。目前已知约60%的肺癌患者携带驱动改变，在过去数十年间，许多癌症驱动基因被发现。年发现表皮生长因子，年发现其受体途径；年首次报道RAS激活突变；年发现MET癌基因，年报道了MET14号外显子剪接突变；年发现ROS1，年发现ROS1融合蛋白；年发现RET，年发现RET融合蛋白，年发现其在肺癌中的作用；年首先在淋巴瘤中发现ALK，年报道了肺癌的EML4-ALK融合；年报道了肺癌的BRAFVE突变。这些致癌基因、通路和分子信号地阐明对成功靶向治疗肺癌至关重要。总体而言，携带上述已知突变以及新出现的靶点，如KRASG12C突变和HER号外显子插入突变的NSCLC患者约占1/3，多数患者为腺癌且无吸烟史。年首次确定了EGFR突变患者对分子靶向治疗药物有更好的治疗反应，自此该领域迅速发展，截至本指南撰写之时，美国食品和药物管理局（FDA）已批准EGFR、ALK、ROS1、BRAFVE、RET、MET和NTRK共7种分子改变的治疗方法。
关键治疗推荐汇总
推荐1.1携带EGFR驱动突变Ⅳ期NSCLC的治疗
●一线治疗时，对携带TM，LR突变，或19外显子缺失突变的患者，应给予奥希替尼治疗（证据质量：高；推荐强度：强烈的）。
推荐1.2、1.3、1.4和1.5携带EGFR驱动突变Ⅳ期NSCLC——如果奥希替尼不可获得
●一线治疗时，如果奥希替尼不可获得，可给予吉非替尼联合化疗或达可替尼治疗（证据质量：高；推荐强度：中等的）。
●其他治疗选择包括阿法替尼、厄洛替尼/贝伐珠单抗、厄洛替尼/雷莫芦单抗、吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼（证据质量：中；推荐强度：中等的）。
推荐1.6携带EGFR驱动突变Ⅳ期NSCLC的治疗
●一线治疗时，对PS=3的患者，可给予一种EGFRTKI治疗（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：薄弱的）。
推荐1.7携带EGFR驱动突变Ⅳ期NSCLC的治疗
●一线治疗时，对携带非20号外显子插入、TM、LR或19号外显子缺失的EGFR突变患者，可给予阿法替尼（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：中等的）、奥希替尼（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：薄弱的）或根据ASCO/OH无驱动突变NSCLC指南进行治疗（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：中等的）。
推荐1.8携带EGFR驱动突变Ⅳ期NSCLC的治疗
●一线治疗时，对任何激活EGFR突变（包括20号外显子插入突变）患者，无论程序性死亡配体-1（PD-L1）表达水平，都不应使用免疫单药治疗（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：中等的）。
推荐1.9携带EGFR驱动突变、但对第一和第二代EGFRTKIs耐药Ⅳ期NSCLC的治疗
●一线治疗时，EGFR20号外显子插入突变导致对第一和第二代EGFRTKIs耐药，可根据ASCO/OH无驱动突变NSCLC指南中的双药化疗±贝伐珠单抗或标准治疗方案进行治疗（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：中等的）。
推荐2.1和2.2携带EGFR驱动突变Ⅳ期NSCLC的治疗
●二线治疗时，未接受过奥希替尼治疗且疾病进展时携带TM突变的患者，应给予奥希替尼治疗（证据质量：高；推荐强度：强烈的）。
●二线治疗时，EGFRTKIs治疗进展的任何EGFR突变、但非TM突变患者，或奥希替尼治疗进展患者，应根据ASCO/OH无驱动突变NSCLC指南进行治疗（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：中等的）。
推荐3.1携带ALK驱动改变Ⅳ期NSCLC的治疗
●一线治疗时，应给予阿来替尼或布格替尼治疗（证据质量：高；推荐强度：强烈的）。
●一线治疗时，如果阿来替尼或布格替尼不可获得，应给予塞瑞替尼或克唑替尼治疗（证据质量：高；推荐强度：强烈的）。
推荐4.1、4.2和4.3携带ALK驱动改变Ⅳ期NSCLC的治疗
●二线治疗时，如果一线治疗给予过阿来替尼或布格替尼，可给予劳拉替尼（lorlatinib）治疗（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：中等的）。
●二线治疗时，如果一线治疗给予过克唑替尼，则可给予阿来替尼、布格替尼或塞瑞替尼治疗（证据质量：中；推荐强度：强烈的）。
●三线治疗时，如果一线治疗时给予过克唑替尼，二线治疗时给予过阿来替尼、布格替尼或塞瑞替尼替尼，则可给予劳拉替尼（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：中等的）或根据ASCO/OH无驱动突变NSCLC指南进行治疗（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：薄弱的）。
推荐5.1、5.2和5.3携带ROS1驱动改变Ⅳ期NSCLC的治疗
●一线治疗时，可给予克唑替尼或恩曲替尼治疗（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：中等的），或根据ASCO/OH无驱动突变NSCLC指南进行治疗（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：中等的），或给予塞瑞替尼、劳拉替尼治疗（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：薄弱的）。
推荐6.1和6.2携带ROS1驱动改变Ⅳ期NSCLC的治疗
●二线治疗时，如果一线治疗给予过针对ROS1的靶向治疗，可根据ASCO/OH无驱动突变NSCLC指南进行治疗（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：中等的）。
●二线治疗时，如果一线治疗时给予的是非靶向治疗，则可给予克唑替尼、塞瑞替尼或恩曲替尼治疗（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：中等的）。
推荐7.1和7.2携带BRAFVE驱动突变Ⅳ期NSCLC的治疗
●一线治疗时，可给予达拉非尼/曲美替尼治疗（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：中等的），或根据ASCO/OH无驱动突变NSCLC指南进行治疗（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：中等的）。
推荐8.1、8.2、8.3和8.4携带BRAFVE驱动突变Ⅳ期NSCLC的治疗
●二线治疗时，如果一线治疗已给予过BRAF/MEK靶向治疗（达拉非尼/曲美替尼），则应根据ASCO/OH无驱动突变NSCLC指南进行治疗（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：中等的）。
●二线治疗时，如果一线治疗未给予过针对BRAF的靶向治疗，则可给予达拉非尼/曲美替尼治疗（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：中等的），或给予达拉非尼、维莫非尼单药治疗（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：薄弱的）。
●如果一线及后线治疗时给予过化疗、免疫治疗，和/或BRAF靶向治疗，则应根据ASCO/OH无驱动突变NSCLC指南进行治疗（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：中等的）。
推荐8.4携带非VE的BRAF驱动突变Ⅳ期NSCLC的治疗
●二线治疗时，应根据ASCO/OH无驱动突变NSCLC指南进行治疗（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：中等的）。
推荐9.1和9.2携带MET14号外显子跳跃突变Ⅳ期NSCLC的治疗
●一线治疗时，可给予针对MET的靶向治疗药物capmatinib或tepotinib，或根据ASCO/OH无驱动突变NSCLC指南进行治疗（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：中等的）。
推荐10.1和10.2携带MET14号外显子跳跃突变Ⅳ期NSCLC的治疗
●二线治疗时，对非MET14号外显子跳跃突变患者，或一线治疗时给予过针对MET的靶向治疗，则应根据ASCO/OH无驱动突变NSCLC指南进行治疗（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：中等的）。
●二线治疗时，MET14号外显子跳跃突变患者接受过或不适合一线化疗±免疫治疗（如一线治疗时未使用过针对MET的靶向治疗），可给予capmatinib或tepotinib治疗（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：中等的）。
推荐11.1、11.2和11.3携带RET驱动改变Ⅳ期NSCLC的治疗
●一线治疗时，可给予selpercatinib或根据ASCO/OH无驱动突变NSCLC指南进行治疗（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：中等的），亦可给予pralsetinib（暂时包含待确认数据）治疗（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：薄弱的）。
推荐12.1、12.2和12.3携带RET驱动改变Ⅳ期NSCLC的治疗
●二线治疗时，如果一线治疗时给予过针对RET的靶向治疗，则应根据ASCO/OH无驱动突变NSCLC指南进行治疗（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：中等的）。
●二线治疗时，如果一线治疗时未给予过针对RET的靶向治疗，则可给予selpercatinib（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：中等的）或pralsetinib（暂时包含待确认数据）治疗（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：薄弱的）。
推荐13.1和13.2携带NTRK驱动改变Ⅳ期NSCLC的治疗
●一线治疗时，可给予恩曲替尼或拉罗替尼治疗，或根据ASCO/OH无驱动突变NSCLC指南进行治疗（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：中等的）。
推荐14.1和14.2携带NTRK驱动改变Ⅳ期NSCLC的治疗
●二线治疗时，如果一线治疗给予过针对NTRK的靶向治疗，则应根据ASCO/OH无驱动突变NSCLC指南进行治疗（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：中等的）。
●二线治疗时，如果一线治疗时未给予过针对NTRK的靶向治疗，则可给予恩曲替尼或拉罗替尼治疗（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：中等的）。
附录：ASCO/OH(CCO)无驱动基因改变Ⅳ期非小细胞肺癌的治疗指南[2]
PD-L1高表达（TPS≥50%）、非鳞状NSCLC、无免疫检查点治疗禁忌，治疗选择包括如下：
推荐1.1PS0-1患者，应给予帕博利珠单抗单药治疗（类型：以证据为基础；证据质量：高；推荐强度：强烈的）。
推荐1.2PS0-1患者，临床医生可给予帕博利珠单抗/卡铂/培美曲塞治疗（类型：以证据为基础；证据质量：高；推荐强度：强烈的）。
推荐1.3PS0-1患者，无贝伐珠单抗禁忌时，可给予阿替利珠单抗/卡铂/紫杉醇/贝伐珠单抗治疗（类型：以证据为基础；证据质量：中；推荐强度：中等的）。
推荐1.4PS0-1患者，还可给予阿替利珠单抗/卡铂/白蛋白紫杉醇治疗（类型：以证据为基础；证据质量：低；推荐强度：薄弱的）。
推荐1.5一线治疗时，无充足数据推荐任何其他免疫检查点抑制剂、免疫检查点抑制剂联合、或任何免疫检查点抑制剂与化疗联合的治疗（类型：以证据为基础，利大于弊；证据质量：中；推荐强度：中等的）。
PD-L1表达阴性（TPS0%）和阳性值较低（TPS1%-49%）的非鳞状NSCLC、无免疫检查点治疗禁忌，治疗选择包括如下：
推荐2.1PS0-1、适合化疗和帕博利珠单抗治疗条件的患者，应给予帕博利珠单抗/卡铂/培美曲塞治疗（类型：以证据为基础；证据质量：高；推荐强度：强烈的）。
推荐2.2PS0-1患者，无贝伐珠单抗禁忌时，可给予阿替利珠单抗/卡铂/紫杉醇/贝伐珠单抗治疗（类型：以证据为基础；证据质量：中；推荐强度：中等的）。
推荐2.3PS0-1患者，可给予阿替利珠单抗/卡铂/白蛋白紫杉醇治疗（类型：以证据为基础；证据质量：中；推荐强度：中等的）。
推荐2.4PS0-1、有免疫治疗禁忌或拒绝免疫治疗的患者，应给予标准含铂双药联合化疗治疗（类型：以证据为基础；证据质量：高；推荐强度：强烈的）。
推荐2.5PS0-1、有免疫治疗禁忌或拒绝免疫治疗、且不适合含铂治疗时，应给予不含铂双药治疗（类型：以证据为基础；证据质量：中；推荐强度：薄弱的）。
推荐2.6PD-L1阳性值较低（TPS为1%-49%）、PS0-1、不符合或拒绝含铂双药±帕博利珠单抗治疗的患者，可给予单药帕博利珠单抗治疗（类型：以证据为基础；证据质量：低；推荐强度：薄弱的）。
PD-L1高表达（TPS≥50%）的鳞状NSCLC、无免疫检查点治疗禁忌，治疗选择包括如下：
推荐3.1PS0-1患者，应给予单药帕博利珠单抗治疗（类型：以证据为基础；证据质量：高；推荐强度：强烈的）。
推荐3.2PS0-1患者，可给予帕博利珠单抗/卡铂/紫杉醇或白蛋白紫杉醇治疗（类型：以证据为基础；证据质量：中；推荐强度：中等的）。
推荐3.3一线治疗时，无充分数据推荐任何其他免疫检查点抑制剂、免疫检查点抑制剂联合、或免疫检查点抑制剂与化疗的联合治疗（类型：以证据为基础；证据质量：高；推荐强度：强烈的）。
PD-L1表达阴性（TPS0%）和/或阳性值较低（TPS1%-49%）的鳞状NSCLC、无免疫检查点治疗禁忌，治疗选择包括如下：
推荐4.1PS0-1患者，应给予帕博利珠单抗/卡铂/紫杉醇或白蛋白紫杉醇治疗（类型：以证据为基础；证据质量：中等；推荐强度：强烈的）。
推荐4.2PS0-1且有免疫治疗禁忌的患者，应给予标准含铂双药联合化疗（类型：以证据为基础；证据质量：高；推荐强度：强烈的）。
推荐4.3PS0-1、有免疫治疗禁忌、亦不适合含铂治疗的患者，应给予标准不含铂双药化疗（类型：以证据为基础；证据质量：中；推荐强度：薄弱的）。
推荐4.4PD-L1阳性值较低（TPS1%-49%）、PS0-1、不适合或拒绝铂类/帕博利珠单抗治疗、有双药化疗禁忌的患者，如无免疫检查点治疗禁忌时可给予单药帕博利珠单抗治疗（类型：以证据为基础；证据质量：低；推荐强度：薄弱的）。
参考文献1.HannaNH,RobinsonAG,TeminS,etal.TherapyforStageⅣNon-Small-CellLungCancerWithDriverAlterations:ASCOandOH（CCO）JointGuidelineUpdate[J].JClinOncol,,39（9）:-.doi:10./JCO.20..
2.HannaNH,SchneiderBJ,TeminS,etal.TherapyforStageⅣNon-Small-CellLungCancerWithoutDriverAlterations:ASCOandOH（CCO）JointGuidelineUpdate[J].JClinOncol,,38（14）:-.doi:10./JCO.19..
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